2022年10月31日，国家药监局食品药品审核查验中心官网重磅发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》（成文时间：2022年10月28日），该指南共十三章，涵盖细胞治疗产品GMP管理的基本原则、人员、厂房、设施与设备、供者筛查与供者材料、物料与产品、生产管理、质量管理、产品追溯系统等内容，主要为细化和完善细胞治疗产品产业化阶段生产质量管理方面的技术要求，旨在为细胞治疗产品生产企业提供指导意见，也可作为监管机构开展各类现场检查的重要参考，进一步完善细胞治疗产品监管长效机制。本文对《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》中生产质量管理关键要点进行了分析。
01 《细胞治疗产品生产质量管理指南》修订背景
细胞疗法是目前药物研发中发展最快、应用最广的研究热点，已上市细胞治疗产品，如复星凯特阿基仑赛（国药准字S20210019）和药明巨诺瑞基奥仑赛注射液（国药准字S20210035），获得了不错的成效，而更多细胞治疗产品正在临床研究中，国内尚未出台细胞治疗药品相关针对性生产质量监管规范依据，如何合法、合规一直是业界高度关注的。笔者梳理了相关法规的制订背景，如有遗漏，欢迎大家留言补充。
1、2017年12月22日，原国家食品药品监督管理总局发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，标志细胞治疗产品按药品规范进行研究，由“第三类医疗技术”向“药品”监管的过渡。
2、2019年11月28日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心官网首次发布《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿），征求意见截止日期2019年12月31日。
3、2022年1月6日，国家药品监督管理局官网重磅发布《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录》（征求意见稿），征求意见截止日期2022年2月7日。
4、2022年10月31日，国家药监局食品药品审核查验中心官网重磅发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，对细胞治疗产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程应符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求进行了明确说明。
02 细胞产品全生命周期质控要点
2.1 细胞治疗产品是什么？
| 关键点 |
内容解读 |
| ✧ 《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（2017年12月22日） |
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✧ 细胞治疗产品是指：用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。
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✧ 不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
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| ✧《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）（2019年11月28日） |
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✧ 细胞治疗产品是指：人源的活细胞产品，包括由细胞系，以及来源于自体或异体的免疫细胞、干细胞和组织细胞等生产的产品。
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✧不包括输血用的血液成分、已有规定的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
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| ✧《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录》（征求意见稿）（2022年1月6日） |
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✧ 细胞治疗产品是指人源的活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品。
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✧ 不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
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| ✧《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》（2022年10月31日） |
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✧细胞治疗产品是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；
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✧ 不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
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2.2 细胞治疗产品人员有哪些特殊考虑？
| 关键点 |
细胞治疗产品要求 |
生物制品要求 |
| ✧关键人员资质 |
✧3个关键人员：生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
✧在原有GMP正文的关键人员相关要求的基础上，明确了具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
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✧生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
✧疫 苗生产企业生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有药学、医学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），并具有5年以上从事相关领域生产质量管理经验，以保证能够在生产、质量管理中履行职责，并承担相关责任。
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| ✧人员安全防护培训 |
✧从事细胞产品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训并获得授权，所有培训内容应符合国家关于生物安全的相关规定，尤其是预防传染病病原体传播的相关知识培训。 |
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✧应当加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并应当每年对相关人员进行专业考核。
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✧从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训
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| ✧人员活动限制（两个不得） |
✧生产期间，未按规定采取有效的去污染措施，从事载体生产的人员不得进入细胞产品的生产区域；
✧接触含有传染病病原体供者材料的人员不得进入其他生产区域。
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✧生产期间，未采用规定的去污染措施，不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。 |
2.3 细胞治疗产品厂房、设施与设备有哪些特殊考虑？
| 关键点 |
内容解读 |
| ✧ 细胞治疗产品生产操作环境的洁净度级别 |
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（一）直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体应与细胞产品、其他载体或生物材料相隔离，分别在各自独立的生产区域进行生产，并配备独立的空调净化系统。
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（二）使用含有传染病病原体的供者材料生产细胞产品时，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，产品暴露于环境的生产区域应保持相对负压。
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（三）宜采用密闭系统或设备进行细胞产品的生产操作；密闭系统或设备放置环境的洁净度级别可适当降低，应当定期检查密闭系统或设备的完整性。
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（四）细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料，其生产操作环境的洁净度级别可参照表格中的示例进行选择。
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备注：表格中除D级以外的生产操作示例，均指在非密闭系统下的操作。
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（五）含有传染病病原体的供者材料和相应细胞产品应有单独的隔离区域或设备予以贮存，与其它供者材料和相应细胞产品的储存区域分开，且采用独立的储存设备，隔离区域和储存设备都应当有明显标识。
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（六）用于供者材料和细胞产品的传染病病原体标志物检查，或对含有传染病病原体样品进行检测的实验室，应符合国家关于实验室生物安全的相关规定，应当有原位灭活或消毒的设备。
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| ✧ 生物制品生产操作环境的洁净度级别 |
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2.4 细胞治疗产品供者筛查与供者材料、物料有哪些特殊考虑？
| 关键点 |
内容解读 |
| ✧供者筛查与供者材料 |
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✧ 建立供者筛查和检测标准及供者材料的质量标准，不得接收不符合质量标准的供者材料。
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✧选择具有合法资质的医疗机构作为供者材料采集和细胞产品使用的机构，并明确双方职责。
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✧ 建立对医疗机构进行质量评估和认可的操作规程。
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✧ 指定专人负责医疗机构的现场质量审计，确定经认可的合格医疗机构名单，并建立每家医疗机构的质量档案。
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✧企业应当与经认可的合格医疗机构签订质量协议。
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✧企业应当定期对医疗机构采集供者材料和使用细胞产品的情况进行回顾和评估。
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✧企业应当制定供者材料采集、保存、运输、接收的书面要求。
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✧企业对每批接收的供者材料进行检查确认。
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✧已知含有传染病病原体的自体供者材料在运输、接收、贮存、发放或转运过程中应当与其他供者材料彼此隔离，每个包装都应有明显标识。
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✧投产使用前，企业应当对每批供者材料进行质量评价。
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| ✧ 生产用的生物材料控制 |
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✧对物料进行风险评估，保证其来源合法、安全并符合质量标准，防止引入外源因子；
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✧如细胞株/系、工程菌、载体、动物来源的试剂和血清等。
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| ✧ 运输确认 |
✧供者材料和细胞产品的运输应当经过确认。 |
2.5 细胞治疗产品生产管理有哪些特殊考虑？
| 关键点 |
内容解读 |
| ✧批的划分 |
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✧ 细胞产品根据其工艺特点，产品批次可考虑定义为：在同一生产周期中，采用相同生产工艺、在同一生产条件下生产的一定数量的质量均一的产品为一批。
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✧单一批次所生产出来的所有细胞的总量为此次生产的批量。
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| ✧无菌工艺模拟 |
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✧采用非密闭系统进行无菌生产操作的，无菌工艺模拟试验应当包括所有人工操作的暴露工序。
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✧采用密闭系统进行无菌生产操作的，无菌工艺模拟试验应当侧重于与密闭系统连接有关的步骤；如有未模拟的无菌生产操作，应当进行风险评估，并书面说明不开展无菌工艺模拟的合理性。
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✧ 需要较长时间完成的无菌生产操作，应当结合风险评估，说明缩短模拟某些操作（如离心、培养）时长的合理性。
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✧对微生物生长有抑制作用从而可能影响无菌工艺模拟试验结果的无菌生产操作（如冻存），经风险评估后可不包含在无菌工艺模拟试验中。
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✧同一生产区域有多条相同生产线的，每条生产线在成功通过无菌工艺模拟试验的首次验证后，可采用极值法或矩阵法，或两者联用的方法，至少每班次半年进行1次无菌工艺模拟试验，每次至少一批。
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✧使用相同设备和工艺步骤生产不同的产品，如采用极值法进行无菌工艺模拟试验，应当模拟某些生产操作的最差条件；如采用矩阵法进行无菌工艺模拟试验，应当模拟相似工艺步骤的最差条件；如采用两者联用方法的，应当书面说明理由及其合理性，模拟应当包括所有的无菌生产操作及最差条件、所有生产用的设备类型。
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| ✧工艺验证 |
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✧验证所用的供者材料可来源于健康志愿者；如果来源于患者的，可采用同步验证的方式。
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✧应当根据风险评估考虑实际生产中的最差条件。
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| ✧载体等工艺验证 |
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✧直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料生产工艺应当经过验证，工艺验证至少应包含三个连续的、完整生产工艺的批次。
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| ✧及时外观检查 |
✧细胞产品生产用包装容器及其连接容器（如有）应当在使用前和灌装后立即进行外观检查，以确定是否有损坏或污染迹象，外观检查应有记录。 |
| ✧一次性耗材 |
✧直接接触细胞治疗产品的无菌耗材应当尽可能使用一次性材料。 |
| ✧中间品转运 |
✧生产过程中的中间产品和物料的转运有特殊要求的，如温度、时限等，应当对转运条件有明确的规定，并在转运过程中进行相应的监测或控制，且有相应记录。 |
| ✧生物安全 |
✧生产过程中含有传染病病原体的污物、废弃物或可疑污染物品应当原位消毒，完全灭活后方可移出工作区域。处理过程应符合国家医疗废物处理的相关规定。 |
2.6 细胞治疗产品质量管理有哪些特殊考虑？
| 关键点 |
内容解读 |
| ✧留样 |
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✧ (一)供者材料的留样
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✧ 自体和异体供者材料一般应当保存留样，稀缺的供者材料如需调整留样要求或不保存留样的，应书面说明其合理性。
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✧ (二)物料的留样
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✧关键物料（如直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、细胞因子、生长因子、酶、血清、饲养细胞等）对调查产品可能出现的质量问题至关重要，企业应当对有效期或货架期内的关键物料保存留样。
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✧ (三)成品的留样
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✧①成品留样量可以根据不同细胞产品的批量适当减少。
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✧ ②因满足临床必需，确实无法留样的，应当在留样记录中附有成品的照片，能够清晰体现成品标签的完整信息。
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✧ ③需要缩短留样保存时间的，企业应当进行评价并有相应报告。
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✧④因产品有效期较短，而需要延长其留样保存时间的，应当采取适当的方法（如低温冻存）以满足留样的预定目的。如新鲜细胞低温冻存后不能作为表征质量的样品，但可作为病毒检测的样品。如成品留样经冷冻保存不能满足预定目的，企业应考虑采用替代方法（如采用中间产品的留样替代成品留样）。
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✧ ⑤无法使用成品留样的，可选择与成品相同成分的中间产品留样，留样的包装、保存条件及期限应当满足留样的目的和要求。留样的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。
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| ✧记录保存 |
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✧细胞产品的批记录应当至少保存至产品有效期后五年。
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✧供者材料、关键物料的追溯以及供者与患者关联识别等关键追踪记录或资料，至少保存三十年。
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| ✧放行前的质量评价 |
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✧细胞产品放行前应当开展质量检验并符合要求，放行前的质量评价应当确认每批产品的信息完整、正确且可追溯，否则不得放行。
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✧自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的细胞产品，企业放行前应当核实供者材料或细胞的来源信息，并确认其与患者之间的匹配性。
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✧使用检验完成前即投入使用的供者材料生产细胞产品的，放行前的质量评价应当评估供者材料对最终产品质量的影响。
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| ✧相应制度 |
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✧建立应急处理规程，当获知细胞产品在运输和使用过程中发现有质量风险，如包装袋破损、标签信息错误和脱落，或者产品温度在运输过程中超标，应当立即启动应急处理并展开调查，相关应急处理和调查应当有记录和报告。必要时还应当启动产品召回。
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✧制定详细的产品使用指导手册。产品在医疗机构使用前需要现场配制的，应当详细描述操作规程，如细胞复苏、稀释清洗的方法，配制的环境，无菌操作要求，产品暂存的温度和时限，转运方式等，必要时可以图片或视频形式说明。
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✧ 制定相应的制度，定期对医疗机构人员进行供者材料采集要求和产品使用的培训和考核，培训和考核应当有记录。
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✧应当建立安全和有效地处理不合格供者材料、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录。
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2.7 产品追溯系统有哪些特殊考虑？
| 关键点 |
内容解读 |
| ✧产品标识和追溯系统 |
✧建立产品标识和追溯系统，该系统宜采用经验证的计算机化系统。 |
| ✧唯一供体编号 |
✧对每一个供者编制具有唯一性的编号（或代码），用于标识供者材料和产品。 |
| ✧制订SOP |
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✧规定供者材料和产品在接收、运输、生产、检验、放行、储存、发放过程中正确标识与核对标识信息的操作和记录，确保可识别供者且具有唯一性的编号（或代码）不会发生标识错误或遗漏，确保供者材料或细胞产品与患者之间的匹配性，且具有可追溯性。
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| ✧信息交流机制 |
✧企业应当与医疗机构建立信息交流机制，及时交流供者材料采集、产品使用以及与产品质量相关的关键信息等。 |
参考文献
[1] NMPA、CPHI等
李女士
021-33392269
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