Science：乳腺癌通过劫持神经信号通路，绕过血脑屏障，向大脑转移入侵

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来源：生物世界

2024-07-05

2024年6月21日，美国杜克大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis 的研究论文。该研究发现，乳腺癌细胞可以绕过血脑屏障，沿着连接脊椎或颅骨骨髓和脑膜的血管迁移并入侵软脑膜。这一过程依赖于乳腺癌细胞劫持神经信号通路——通过表达整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白结合。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。2024年4月《柳叶刀》发表的乳腺癌报告指出，2020年全球乳腺癌的发病人数高达230万，并预计到2040年全球乳腺癌新发病例将超过300万，届时每年将有100万人死于乳腺癌。

值得注意的是，在每年新发的患者病例中，约有30%的早期乳腺癌患者可发展为晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌大多具有侵袭性强、恶性程度高、病情发展快、易发生病灶转移等特点，是乳腺癌患者死亡的主要原因。

2024年6月21日，美国杜克大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis 的研究论文。

该研究发现，乳腺癌细胞可以绕过血脑屏障，沿着连接脊椎或颅骨骨髓和脑膜的血管迁移并入侵软脑膜。这一过程依赖于乳腺癌细胞劫持神经信号通路——通过表达整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白结合。

此外，转移到软脑膜中的乳腺癌细胞还可以刺激常驻脑膜巨噬细胞分泌一种促进神经元存活的蛋白质——胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），支持转移瘤在营养匮乏的软脑膜中生长。这些发现为软脑膜中肿瘤与宿主的相互作用提供了新线索，为开发软脑膜转移瘤治疗的新靶点指明方向。

Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis 研究论文

乳腺癌转移到软脑膜的治疗结局极差，软脑膜是排列在大脑和脊髓表面的含有脑脊液的膜。此前，研究团队已经发现，造血谱系细胞可以沿着富含层粘胶蛋白的导静脉外表面迁移，从椎体或颅骨骨髓转移到软脑膜。骨髓是乳腺癌最常见的转移部位，大多数诊断为软脑膜病的乳腺癌患者已经发生了癌细胞转移。

这一观察结果表明，静脉运输可能是乳腺癌细胞进入软脑膜的有效机制。然而，与营养丰富的骨髓环境相比，营养匮乏的软脑膜生存环境恶劣，乳腺癌细胞如何在细胞压力下茁壮成长的适应性机制尚不清楚。此外，尽管软脑膜中免疫细胞相对较少，但它们含有大量常驻巨噬细胞群，乳腺癌细胞如何抵抗巨噬细胞并在软脑膜中存活的分子机制也未被阐明。

在这项最新研究中，研究团队通过结合活体和离体三维共聚焦显微镜、显微计算机断层扫描和组织学分析对骨转移和软脑膜转移的乳腺癌小鼠模型进行分析，并证明乳腺癌细胞可以通过腔内导静脉迁移从骨髓转移到软脑膜。

乳腺癌细胞沿着静脉血管的管腔表面迁移入侵软脑膜

不仅如此，研究团队还发现乳腺癌细胞表面整合素α6（一种层粘连蛋白受体）的表达对这一过程至关重要。研究团队利用CRISPR基因编辑技术构建了整合素α6敲除的乳腺癌细胞并将其植入小鼠体内。研究结果显示，整合素α6敲除可抑制软脑膜的定植，降低软脑膜病的发展，延长荷瘤小鼠的存活时间。与之相反，诱导整合素α6在乳腺癌细胞中的表达则促进了软脑膜病的发展。

整合素α6介导乳腺癌细胞向软脑膜转移

影像学研究显示，大部分乳腺癌细胞在进入软脑膜后与巨噬细胞共定位，并且它们的存在刺激巨噬细胞分泌神经元促生存分子——胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。GDNF在健康成人大脑和软脑膜中表达极少，但在脑损伤时由反应性中枢神经系统小胶质细胞和巨噬细胞分泌，并沉积在细胞外基质中，用于阻止凋亡的神经元应激反应。

GDNF-NCAM信号可提高营养不良条件下乳腺癌细胞的存活率

与此相印证，研究团队发现表达GDNF受体——神经细胞粘附分子（NCAM）的乳腺癌细胞可以转导抗凋亡信号，从而提高它们在营养匮乏时的存活率。此外，鞘内GDNF阻断、巨噬细胞特异性GDNF消除或在乳腺癌细胞中敲除NCAM均可抑制软脑膜内的乳腺癌细胞的生长。

最后，研究团队还分析了乳腺癌患者的临床数据，患者样本的免疫组化分析显示，整合素α6表达与脑膜转移相关，并且这些转移瘤中的乳腺癌-NCAM和基质-GDNF的表达高度富集。

研究模式图

总而言之，这项发表于 Science 的最新研究提供了充足的证据，证明了乳腺癌细胞劫持了一条造血谱系细胞迁移途径进入软脑膜，乳腺癌细胞在应激下模拟神经元，利用脑膜巨噬细胞帮助自身生存。更重要的是，这项研究描述了以前从未认知的GDNF和整合素α6信号在促进乳腺癌的软脑膜转移中的作用，从而为这一致命性肿瘤脑转移的预测、预防和治疗奠定了基础。

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