Nature：贡红日/饶子和/刘凤江/高岩团队揭示抗结核药物贝达喹啉及其衍生物的作用机理

热门推荐：抗结核 , 贝达喹啉 , 抑制剂 ,

来源：生物世界

2024-07-09

2024年7月3日，在 Nature 期刊发表了题为：Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 的研究论文。研究阐释了贝达喹啉（BDQ）及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理，同时揭示了它们与人源ATP合成酶间的交叉反应机制，对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。

结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病，主要侵袭肺部，严重时可导致死亡，是全球关注的重大公共卫生问题之一。贝达喹啉（Bedaquiline，BDQ）是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂，可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长，被世界卫生组织列为耐利福平结核病和耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。

然而，研究发现BDQ由于与钾离子通道蛋白hERG相互作用导致患者心脏发生心律失常的风险增加，而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此，揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和BDQ的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制，对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。

2024年7月3日，南开大学生命科学学院贡红日教授、饶子和院士联合广州国家实验室刘凤江副研究员、上海科技大学免疫化学研究所高岩副研究员，在 Nature 期刊发表了题为：Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 的研究论文。

该研究阐释了贝达喹啉（BDQ）及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理，同时揭示了它们与人源ATP合成酶间的交叉反应机制，对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。

Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 研究论文

研究团队首先利用“基因敲入-基因敲除-基因过表达”策略结合亲和层析及凝胶过滤层析蛋白纯化方法最终借助耻垢分枝杆菌获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品。随后研究团队摸索优化冷冻样品制备条件，借助单颗粒冷冻电镜技术成功解析了BDQ结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构。

研究发现，BDQ主要通过喹啉基团（A基团）和二甲氨基基团（D基团）与结核分枝杆菌ATP合成酶强烈地相互作用并结合到跨膜区域的多个位点，阻止了ATP合成酶跨膜区域c环的旋转，从而阻断了质子的运输，最终阻止了ATP的合成，达到“饿死”结核分枝杆菌的目的。

结核分枝杆菌ATP合成酶结合BDQ的冷冻电镜结构

BDQ衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876，目前候选药物均已进入临床实验。研究团队解析了TBAJ-587结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶高分辨率冷冻电镜结构。结构显示，TBAJ-587与结核分枝杆菌ATP合成酶的结合模式和BDQ的结合模式相同。而且，TBAJ-587与BDQ都是主要通过A基团和D基团与结核分枝杆菌ATP合成酶发生相互作用。

结核分枝杆菌ATP合成酶结合TBAJ-587的冷冻电镜结构

最后，研究人员分析发现BDQ和TBAJ-587均对人源ATP合成酶存在交叉反应。随后研究人员成功地解析了人源ATP合成酶结合BDQ的冷冻电镜结构。分析发现，基于BDQ中B基团和C基团再设计产生的TBAJ-587只是降低了与hERG蛋白相互作用引发心脏发生心律失常的风险，A基团再设计优化才有可能降低与人源ATP合成酶的相互作用，进而规避临床治疗中带来的潜在健康风险。