“大开脑洞”，AC Immune揭示了新型ADC可穿透血脑屏障治疗脑部疾病

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作者：小编来源：抗体圈

2024-08-01

7月31日，AC Immune 在2024阿尔茨海默病协会国际会议上推出了一种新型的抗神经退行性疾病候选药物，称为morADC，以提高神经退行性疾病的疗效。

7月31日，AC Immune 在2024阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上推出了一种新型的抗神经退行性疾病候选药物，称为morADC（Morphomer®抗体偶联药物），以提高神经退行性疾病的疗效。

AC Immune新闻稿

首席科学官Madiha Derouazi博士于7月29日在AAIC上展示了其脑渗透小分子Morphomer平台的临床前结果。其想法是将Morphomer与其 SupraAntigen脂质体平台的单克隆抗体相结合，以创建一类称为 morADC的新型抗神经退行性疾病候选药物。报告显示：

·morADC 专为中枢神经系统应用而设计，能够解决包括 Abeta、Tau 和 a-突触核蛋白在内的重要靶点

·morADC 可实现单靶向或双靶向策略（例如抗 Abeta 抗体与抗 Tau 小分子相结合），以单一治疗剂提供联合治疗

·单靶向 morADC（即针对相同蛋白质的抗体和小分子）与亲本分子相比表现出显着的协同抗聚集作用

·双靶向 morADC（例如 Abeta/Tau）与亲本分子相比，表现出显著增强的抗聚集作用

·此外，与单独使用亲本分子相比，将可渗透到大脑的形态异构体与单克隆抗体结合可使抗体的大脑暴露量增加数倍

SupraAntigen平台和Morphomer平台

临床前测试结果表明，morADC穿透小鼠血脑屏障的速度比单克隆抗体高出三到六倍。

ADC与血脑屏障

血脑屏障（BBB）是药物入脑的“拦路虎”，血脑屏障能阻止大部分药物到达脑实质和脑膜间隙，这也让脑肿瘤或者脑转移的治疗难上加难。

但目前的研究表明，ADC药物仍能在颅内发挥疗效。

ADC药物在CNS中的作用机制

ADC药物可通过内皮细胞的胞吞作用进入CNS，其独特的药物结构与设计对其颅内抗肿瘤效力起着决定性的作用：

·ADC药物的均一性是确保药物能够有效穿透BBB并递送至脑肿瘤的关键因素。研究指出，具有高度均一性的ADC药物能够显著提高在CNS中的递药效率及抗肿瘤效果。

·通过使用非ATP结合盒转运蛋白底物或对药物进行化学修饰，ADC药物可以减少与药物外排泵的结合，这可能有助于增加药物在CNS中的积累，进而提升其在脑部的活性。

·此外，旁观者效应在ADC药物的CNS活性中可能扮演着重要角色。ADC药物中的有效载荷可以通过旁观者机制在肿瘤细胞间扩散，对那些表达靶标抗原较低或不表达的肿瘤细胞也能起到抗肿瘤作用。

目前已有临床研究证实ADC药物对于脑转移患者具有疗效：

·DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析，32例基线存在脑转移的HER2突变NSCLC经治患者接受5.4 mg/kg德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗，确认的客观缓解率（cORR）为46.9%，疾病控制率（DCR）为90.6%，缓解持续时间（DOR）为4.6个月，中位无进展生存期（mPFS）为7.1个月，中位总生存期（mOS）为13.6个月。

·HERTHENA-Lung01研究中，95例基线存在脑转移的EGFR突变NSCLC经治患者接受Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）5.6 mg/kg IV Q3W治疗，cORR为20%，完全缓解（CR）率为15.8%，部分缓解（PR）率为4.2%，病变稳定（SD）率为60%，疾病进展（PD）率为13.7%，DCR为80%，中位DOR为9.2个月。

·DESTINY-Breast03研究中，探索了DS-8201针对稳定脑转移的治疗潜力，对于基线伴有脑转移的患者，DS-8201和T-DM1组的中位PFS分别为15个月和3个月；12个月的PFS率分别为72.0%和20.9%。并且DS-8201组对比T-DM1组的疾病进展率更低，两组分别为48.8%（21/43）和69.2%（27/39）。对于基线无脑转移的患者，两组的中位PFS分别为未达到和7.1个月，12个月的PFS率则分别为76.5%和36.4%。

期待更多ADC药物在脑肿瘤领域的进一步探索，为患者搏得更多生存获益机会。

资料来源：

1.AC Immune官网

2.AC Immune claims new class of Alzheimer's-focused ADC has 'landmark' CNS potential.By Darren Incorvaia Jul 31, 2024 10:00am

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