在过去十年中，小分子药物的开发逐渐面临新的挑战与转型。尽管小分子曾长期在药物研发中占据主导地位，但随着创新型治疗模式的兴起，尤其是生物制剂、细胞与基因疗法的快速发展，小分子药物的地位出现了逐渐下降的趋势。IQVIA新鲜出炉的报告Global Trends in R&D 2025，Progress in Recapturing Momentum in Biopharma Innovation提供的数据证实了这一趋势。
1.小分子药物启动临床试验比例下降
自2019年以来，肿瘤学试验活动增长最大，并且仍然是最突出的治疗领域，肥胖症试验最近也显示出显著的增长。大型制药公司的研发总支出在2024年继续增加，无论是绝 对数额（从2023年的1630亿美元增长至1900亿美元），还是占据销售收入的百分比，研发支出首次超过了25%。然而小分子药物在各个治疗领域的临床试验启动比例持续下降。
2.小分子药物五年复合成功率下降
图1. 2015-2019及2020-2024年不同模态药物临床成功率对比。（图片来源：IQVIA）
药物开发复合成功率（从一期到审批的成功率）从2023年的6%上升到2024年的7%，这主要由三期试验的改善推动。然而2020-2024年间，小分子药物的复合成功率非常低（6%），而且1，2，3期的成功率都在下降。小分子复合成功率从 2015-2019 年的 9% 下降到 2020-2024 年的 6%。在同一时期，RNA 和寡核苷酸复合成功率从 12% 下降到 9%，而生物制剂的降幅（从 10% 降至 9%）没有那么明显。相比之下，细胞和基因治疗的复合成功率从 2015-2019 年的 4% 的上升至 2020-2024 年的 5%，这得益于 2020-2024 年 III 期成功率从 32% 大幅上升至 59%，但早期成功率大幅下降（图1）。
3.小分子核心资产大额并购交易
图2. 2024年价值超过20亿美元的医药并购交易总览图。（图片来源：IQVIA）
2024年有27笔价值超过20亿美元的并购交易，总价值1020亿美元（图2）。其中有9笔主要涉及小分子资产，总价270亿美元，占比26.5%。最大的一笔小分子药物核心的是吉利德43亿美元收购CymaBay Therapeutics的交易，主要涉及针对原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 的口服选择性过氧化物酶体增生激活受体δ (PPARδ) 激动剂候选药Seladelpar。
4.小分子资产AI/ML大额交易
图3. 2024年价值超过2亿美元的AI/ML交易总览图。（图片来源：IQVIA）
2024年涉及AI和机器学习（ML）且数额超过2亿美元的交易共有12笔，总价值97亿美元。涉及小分子核心的交易共有三笔，出资方分别为礼来、诺华和Insilico Medicine，总价40.45亿美元，占比41.7%（图3）。
5.小分子3阶段临床比例下降
图4. 新兴生物制药公司 (EBP)、大型制药公司 (Larger) 以及制药公司总体 (Total) 临床小分子项目比例十年走势图。（图片来源：IQVIA）
小分子药物临床研究的比例在2024年出现了下降，尤其是在2，3期临床阶段，尽管小分子临床研究仍然是新兴生物制药公司（EBP）的主要开发方向（图4）。在肿瘤学领域，ADC，多特异性抗体以及细胞和基因疗法等新模态占据新启动临床研究数量的32%。
过去十年，小分子药物在临床试验中的占比一直在稳步下降，其中 3期试验的降幅最为显著，3期小分子药物的占比从 2015 年的 65% 下降到 2024 年的 53%；2期小分子药物的占比也从 62% 下降到 47%；1期小分子药物的占比从 71% 下降到 61%（图4）。
新兴生物制药公司的小分子试验比大型公司中占比更高。过去十年，大型公司的小分子试验在1期的比例保持相对稳定，甚至在 2023 年（62%）和 2024 年（67%）之间有所增加（图4）。
小分子试验占比的总体下降表明长期战略转变仍在继续，制药公司将加大对生物制剂、细胞和基因疗法的投资，而牺牲了小分子项目。
在肿瘤学领域，小分子向生物制剂的转变在 2015 年已经很明显，过去十年中，肿瘤学试验中小分子所占份额平均比小分子药物在总体适应症中低 20%。这表明肿瘤学中的药物研发逐渐偏向生物制剂而不是小分子药物。
6.NAS小分子药物批准及适应症扩展
图5. 2019-2024年5年间FDA批准小分子与生物制剂NAS药物比例走势图。（图片来源：IQVIA）
FDA在过去十年批准了509项NAS (noval active substance)，还有 1092 项适应症扩展。其中小分子NAS药物的批准（301）和扩展次数（678）都多于生物制剂（208项批准，414项扩展），但生物制剂的比例在最近几年正在逼近小分子，2022年甚至超过小分子（图5）。
7.小分子药物开发时间
图6. 2019-2024年5年间FDA批准小分子与生物制剂NAS药物上市时间走势图。（图片来源：IQVIA）
过去5年数据显示，生物制剂的开发时间（从首次专利申请或首次人体试验到药物上市的时间）比小分子药物快两年（图6），这与某些生物制剂针对生物标志物进行开发，以及针对为满足程度较严重的适应症开发，并且获得各种形式的快速审批有关。
8.药丸惩罚，阴影显现？
在药物开发过程中，模态的选择往往是最优先考虑的决策之一。在明确了目标适应症及其对应靶点之后，紧接着便需决定采用哪种药物模态——是小分子、多肽、蛋白质，还是细胞疗法或基因疗法？美国《降低通胀法案》（IRA）的实施，某种程度上削弱了业界对小分子药物开发的积极性。该法案规定，小分子药物在上市后仅享有九年的定价保护期，随后可能被纳入联邦医保体系的价格谈判；相比之下，生物制剂的定价保护期则为十三年。由于小分子药物多以口服形式呈现，这项制度性差异也被业内调侃为“药丸惩罚”（pill penalty）。
在《降低通胀法案》（IRA）出台之前，多数小分子药物的成本回收周期通常在14年左右（也有观点指出，药物开发投入的约50%会在上市后10至13年间完成回收）。这一商业模式依赖于专利保护与市场独占期的协同作用。然而，一旦仿制药进入市场，小分子药物的市占率往往会迅速下滑。早在2016年，塔夫茨大学的Joseph DiMasi团队在《健康经济学杂志》（Journal of Health Economics）发表研究指出，2013年获批的新药平均开发成本已高达约28亿美元，这项研究也被业界广泛称为“塔夫茨成本研究”。
在这种背景下，IRA对小分子药物带来的冲击不言而喻。除非像立普妥（Atorvastatin）这类具备极高商业潜力的“超级重磅炸弹”式小分子药物，否则许多品种难以在九年定价保护期内完成成本回收并实现盈利。
在“药丸惩罚”政策效应下，小分子药物的临床开发数量已经出现下行趋势，许多制药公司对其投入的优先级也有所下降。九年定价保护期对回本和盈利构成压力，使得企业在立项初期更趋于审慎，资源也正在向生物制剂等模态倾斜。然而，小分子药物并非从此失去舞台，目前下“药丸惩罚”的定论尚为时过早。它们在口服便利性、组织穿透性、成本控制和适应症广度等方面依然具备不可替代的优势。未来，随着更具精准定位的靶点识别、更高效的合成与递送技术、以及更灵活的商业模式（如加快审批路径或更智能的专利布局）不断发展，小分子药物仍有望在特定领域重获战略吸引力。在新的政策环境下，小分子的价值并未终结，而是正在经历一次深刻的再定义。
文献参考：
1、Global Trends in R&D 2025, Progress in Recapturing Momentum in Biopharma Innovation. IQVIA. Mar. 2025.
2、Kelly, C. PhRMA’s Lawsuit Against Medicare Trips Over ‘Administrative Remedy’ Standard; Will Others? Pink Sheet. 14. 02. 2024.
3、Vital Transformation. “IRA’s Impact on the US biopharma ecosystem,” 2023.
4、Let’s Protect Patients From the Pill Penalty. Pfizer. Press Release. Retrieved on 16. 02. 2024.
5、Stanford, J. Congress must fix the IRA’s small molecule penalty. STAT. 06. 03. 2023.
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