并非所有成立多年的ADC 老Biotech都能实现Seagen（Seattle Genetics）那样功成身退的结局。
如今，Mersana Therapeutics这家成立有23年的老牌Biotech终于迎来了最绝境的时刻。累积赤字9亿美元，账上现金只剩下1.346亿美元，两款核心管线临床竟然只在I期。
为了维持运营到明年第三季度，公司决定在2023年裁员50%的基础上，再裁员55%。公司的员工或许将因为此次裁员低于50人。公司目前的核心管线XMT-1660的开发重点会被设定在乳腺癌上。他们还计划继续推动XMT-2056的I期剂量递增工作，以及与强生公司和默克公司的持续合作。
为何走到了现在的地步？
从技术角度来看，Mersana Therapeutics的技术平台颇有新意，例如DolaLock，Dolaflexin和Immunosynthen等技术平台。
1.DolaLock旨在解决旁观者效应问题：传统的ADC药物在释放细胞毒性药物后，药物分子可能扩散到周围健康细胞中，产生旁观者效应，导致不必要的毒性。
而DolaLock技术设计的ADC在细胞毒性药物释放后，其药物分子的代谢产物不能穿过细胞膜，从而有效限制了旁观者效应的范围。
2.Dolaflexin则使用基于可生物降解聚合物Fleximer，能够携带多种药物分子，显著提高药物溶解度、药代动力学和免疫原性，并显著增加每个ADC携带的药物分子数量（DAR约10），从而提高疗效。
3.Immunosynthen平台则利用STING激动剂偶联抗体，在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号传导，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。
然而，这样的技术在实践中似乎起到了完全相反的效果。这或许是技术本身较为复杂，实际ADC稳定性较低导致的。
Mersana早期的ADC产品HER2-ADC XMT-1522因出现1例与药物相关的患者死亡事件，被FDA暂停临床研究，最终导致开发终止。
另外一早期产品XMT-1592用GlycoConnect™技术实现不可逆的定点偶联，采用Dolasynthen技术引入DolaLock的AF-HPA载荷，因不明原因消失。
更为关键的是核心管线。NaPi2b ADC Upifitamab Rilsodotin（UpRi）搭载Dolaflexin技术，2023年在临床试验结果将要揭晓前夕，在临床试验中报告5例致命出血事件，导致FDA暂停两项研究（UP-NEXT/UPGRADE-A）。
更关键的是，临床效果也不如人意，关键III期试验UPLIFT未达主要终点，接受治疗患者客观缓解率（ORR）13.1%，即便是NaPi2b阳性患者ORR也仅15.6%（vs. 对照组12%以上）。
这两项失败加起来，直接导致公司裁员50%。
现存管线也有隐忧
目前来看，Mersana仅存的管线是XMT-1660和XMT-2056，然而XMT-2056在2023年3月剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级（致命）严重不良事件（SAE）。这一技术是采用Immunosynthen平台的。
尽管XMT-2056在同年11月就被解除临床搁置，但是奇怪的是到了2025年，XMT-2056还在做剂量递增……相似的情况也出现在XMT-1660身上，两者的I期临床都是在2022年就开始了，然而公司似乎一直在给药探索最大耐受剂量，但是到现在没有一个结果。
直接从2025年的数据来看，Emi-Le（XMT-1660）药物试验中选取的扩展起始剂量是67.4 mg/m²，如果以一个成年人70kg的平均表面积换算，可得67.4 mg/m²的剂量大致相当于1.67 mg/kg，这显然有点低。而这个扩展起始剂量实际上是中间剂量的上限。
或许Mersana探索剂量花了那么久是因为治疗窗口真的很小。
参考来源：
处在冰世界的ADC企业
辉瑞终止STING激动剂
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李女士
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