金笔奖|CDK4/6抑制剂大比拼：乳腺癌治疗的“三剑客”

       乳腺癌，这个让无数女性闻风丧胆的 “粉红杀手”，多年来一直稳居女性恶性肿瘤发病率榜首。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，全球乳腺癌新发病例数持续攀升，已成为 “全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的防治形势同样严峻，发病率以每年 3%-4% 的速度快速增长，且地域差异明显，中西部地区和农村患者的 5 年生存率低于东部沿海地区和城市患者。

       长期以来，乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而，传统治疗方法存在诸多局限性，如化疗在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致患者出现严重的不良反应；内分泌治疗虽然相对温和，但对于部分患者疗效不佳，且容易出现耐药问题。因此，寻找更加有效、安全的治疗方法，成为了乳腺癌治疗领域的迫切需求。

       CDK4/6 抑制剂横空出世，彻底改变了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6 抑制剂是一类新型的靶向抗癌药物，它通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的增殖信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。

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三款 CDK4/6 抑制剂登场

       第一代CDK靶向抑制剂（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特异性、泛CDK抑制剂，于1990年代进入临床试验，被发现无效。第二代CDK抑制剂被设计为更具选择性 （dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib是一种CDK1/2/5/9抑制剂，被评估用于治疗乳腺癌患者，但其毒性很大，I期临床约60%患者发生严重不良事件，II期该比例更升至74%。从前两代CDK抑制剂中吸取的教训是，毒性通常会限制其临床应用。人们提出了导致观察到毒性的可能机制——对作用机制缺乏清晰的理解、药物的非特异性以及不适当的CDK家族选择性。因此，人们将注意力集中在 CDK4/6 选择性抑制剂上，出现了现在临床应用的第三代抑制剂。

       在 CDK4/6 抑制剂这个明星家族中，有三位 “佼佼者” 备受瞩目，它们分别是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib） 。

       哌柏西利

       为全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，由辉瑞公司研发。2015 年 3 月，它率先在美国获批上市，为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者打开了新的治疗大门。2018 年 7 月，哌柏西利成功登陆中国市场，正式开启了它在中国的抗癌征程，为中国的乳腺癌患者带来了新的希望。凭借其卓越的疗效和良好的安全性，哌柏西利迅速成为了乳腺癌治疗领域的 “宠儿”，得到了国际权威指南的一致推荐。

       瑞波西利

       由诺华公司研发，于 2017 年 3 月在美国获批上市，紧跟哌柏西利的步伐，在乳腺癌治疗领域崭露头角。。瑞波西利在临床试验中表现出色，与内分泌治疗联合使用，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。2023 年 1 月，瑞波西利正式在中国获批上市.

       阿贝西利

       是礼来公司研发的一款口服 CDK4/6 抑制剂，也是 FDA 批准的第三款 CDK4/6 抑制剂，同时还是唯一一款获批作为单独疗法使用的 CDK4/6 抑制剂，具有独特的优势。2017 年 9 月 28 日，阿贝西利获得美国 FDA 批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。2020 年 12 月 30 日，阿贝西利获批在中国上市，为中国的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。阿贝西利不仅在晚期乳腺癌治疗中表现出色，在早期乳腺癌的辅助治疗中也展现出了良好的疗效，为乳腺癌的全程管理提供了有力支持。

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作用机制剖析

       2001年，Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse因阐明了真核生物细胞分裂的主要调节因子而获得诺贝尔生理学/医学奖。他们对细胞周期研究的一个关键发现是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）控制细胞周期的进程。CDK 有三个关键特征：CDK仅在与调控性的细胞周期蛋白（Cyclin）结合时才具有活性；细胞含有不同类型的CDK，这些CDK会启动细胞周期的不同事件；并且细胞有多种机制来确保不同的CDK仅在它们触发的细胞周期阶段处于活性状态。

       细胞周期，就像是细胞生命的 “生物钟”，它严格控制着细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束的全过程，这个过程包括 G0（静止期）、G1（DNA 合成前期）、S 期（合成期）、G2 期（DNA 合成后期）和 M 期（细胞分裂期） 。而在这个精密的 “生物钟” 里，CDK4 和 CDK6 就像是两个关键的 “齿轮”，它们与 D 型细胞周期蛋白（cyclinD）结合形成复合物，就如同给细胞周期的 “生物钟” 上紧了发条，促使抑癌基因 Rb 磷酸化，从而让转录因子 E2F 从 Rb-E2F 复合物中解离出来，就像打开了细胞增殖的 “开关”，激活基因转录，使细胞从 G1 期顺利进入 S 期，开启新一轮的生长和分裂。

       然而，在肿瘤细胞中，这个原本精密有序的 “生物钟” 却出现了紊乱。CDK4/6 在许多恶性肿瘤，尤其是雌激素受体（ER+）阳性的乳腺癌中过度表达，就像疯狂转动的 “齿轮”，让癌细胞不受控制地疯狂增殖和扩散。这时候，CDK4/6 抑制剂就如同 “修复工具” 登场了，它能够精准地抑制 CDK4/6 的活性，阻断细胞从 G1 期到 S 期的进程。

       这三款 CDK4/6 抑制剂虽然都作用于 CDK4/6 靶点，但在作用机制上既有相同之处，也存在一些细微的差别。

       在这三款抑制剂中，哌柏西利就像是一位 “均衡大师”，它对 CDK4 和 CDK6 的抑制强度相当，能够全面地阻断细胞周期的进程，就像给癌细胞的增殖之路设置了重重障碍。而瑞波西利和阿贝西利对 CDK4 的抑制作用明显强于 CDK6 。研究表明，在 NRAS 突变的黑色素瘤细胞系 MEL-JUSO 细胞系和 KRAS 突变的胰腺导管腺癌细胞系 MIA PaCa-2 细胞系中，瑞波西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 11 倍和 9 倍，阿贝西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 22 倍和大于 47 倍 。这意味着瑞波西利和阿贝西利在抑制 CDK4 方面更加精准高效。

       此外，阿贝西利不仅能够强力抑制 CDK4/6，还可以直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡。同时，阿贝西利还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，从多个维度遏制癌细胞。

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疗效大比拼

       晚期乳腺癌一线治疗

       在经典的 PALOMA-2 研究中，哌柏西利联合来曲唑用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线治疗，中位无进展生存期（PFS）达到27.6 个月，相较于安慰剂联合来曲唑显著延长了患者的疾病控制时间。虽然总生存期（OS）数据当时未成熟，但它作为首 款上市的 CDK4/6 抑制剂，率先验证了这一作用机制在晚期乳腺癌治疗中的有效性，为后续同类药物的研发和应用奠定了坚实基础 。

       MONALEESA-2 研究中，瑞波西利联合来曲唑治疗晚期乳腺癌，不仅中位 PFS 为28.2 个月，表现优秀，其总生存期更是达到惊人的63.9 个月，这一数据成为三款药物中的佼佼者。瑞波西利独特的作用机制和较长的半衰期，使其对 CDK4/6 的抑制更持久，为患者带来显著的生存获益，也因此成为晚期一线治疗的热门选择。

       MONARCH 3 研究中，阿贝西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期患者，中位 PFS 高达30.6 个月，超越了哌柏西利的成绩。然而，令人遗憾的是，在 OS 方面，阿贝西利组与对照组相比并未达到统计学差异。分析原因，可能与研究设计、患者基线特征以及后续治疗交叉等因素有关。不过，其出色的 PFS 数据，依然让它在晚期一线治疗中占据重要地位。

       数据来源：CPHI制药在线整理

       从数据对比来看，三款药物在 PFS 上都显著优于传统治疗方案，极大延缓了疾病进展。而在 OS 方面，瑞波西利凭借显著优势脱颖而出。

       我们可以简单分析一下Paloma-2和Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利组有 11.8% 的患者和安慰剂组 26.7% 的患者在研究后接受了后续 CDK4/6 抑制剂治疗。因此，潜在交叉和研究后 CDK4/6 抑制剂使用的不平衡可能代表未获得统计学显著 OS 结果的潜在混杂因素。而Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因为，较小的样本量、把握度低的随机化比率（2:1）和 OS 更多为探索性终点的性质，以及交叉效应都可能会影响证明 OS 统计显著性的能力，另外阿贝西利的停药率比例高也可能对结果有一定的影响。

       辅助治疗

       对于早期乳腺癌的辅助治疗，这三个 CDK4/6 抑制剂也分别做了三项研究[8][9][10]，下表是对其设计和主要终点数据的总结。哌柏西利临床试验 Pallas 和瑞波西利临床试验 Natalee 的人群都是II 期或 III 期的HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿贝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，为早期复发风险高HR+、HER2- 的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。设计也都是 add on 设计，对照为标准内分泌辅助治疗。主要终点都是侵袭性无病生存期（iDFS），样本量基本相当都超过 5000 人。临床数据方面，Natalee 和MonarchE 的主要终点都得到统计学显著结果，但 Pallas 没有做出。另外 Pallas 的早期停药率也显著比其他两个研究多不少。

       数据来源：CPHI制药在线整理

       我们简单分析一下 Pallas 研究失败的原因。首先，从机理上讲，CDK4/6 抑制剂具有的细胞抑制作用，可阻止细胞增殖而不是杀死细胞。在辅助治疗中，残留的休眠细胞可能会在治疗停止后恢复生长，这点与细胞毒性疗法不同。其次，与阿贝西利的 MonarchE（16%）和瑞波西利的 Natalee停药率（19%）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒细胞减少） 导致更高的剂量减少率（36%）和停药率（42%）。减少对药物的暴露可能会降低治疗效果，如机理原因所示。最后，Pallas 研究没有像MonarchE 一样选择更容易做出显著差异的高危人群也可能是失败的潜在原因。

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安全性与副作用对比

       中性粒细胞减少，是这三款 CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应之一 。在哌柏西利和瑞波西利的临床试验中，3-4 级中性粒细胞减少的比例较高，分别达到了 60%-66% ，而阿贝西利的这一比例相对较低，为 40% 左右 。

       腹泻，也是患者在使用 CDK4/6 抑制剂时常见的困扰之一。在这三款药物中，阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，大约为 80% ，其中 3 级腹泻发生率为 9% ，而哌柏西利和瑞波西利出现腹泻的比例相对较低，仅有 20% 多。

       此外，这三款药物还可能导致其他一些不良反应，如白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等 。这些不良反应虽然不像中性粒细胞减少和腹泻那样普遍，但也会给患者带来不同程度的不适，需要我们密切关注。

       瑞波西利还存在一个较为特殊的不良反应 ——QT 间期延长 。QT 间期，是心电图上的一个重要指标，它反映了心脏从去极化开始到复极化结束的时间。当瑞波西利导致 QT 间期延长时，就像给心脏的电活动 “踩了刹车”，会增加心脏毒性的风险，严重时甚至可能导致猝死。因此，在使用瑞波西利治疗时，需要特别关注患者的心电图和血清电解质情况，及时发现并处理可能出现的问题。

       对于肝毒性，由于瑞波西利的 3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之，哌柏西利导致的肝毒性出现较少，所以在瑞波西利或阿贝西利治疗的前 2 个周期的第 1 天和第 15 天以及后续治疗周期的第 1 天，需要监测肝功能

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市场竞争与未来展望

       从全球市场来看，2023 年，仅辉瑞、诺华和礼来三家的 CDK4/6 抑制剂总销售额就已高达 107.96 亿美元 。其中，哌柏西利作为全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，凭借其先发优势，多年来一直占据销售额的首位，2023 年销售额为 47.53 亿美元 。然而，随着诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利的崛起，市场格局正发生着微妙的变化，哌柏西利的增速逐渐显现疲态。

       瑞波西利自 2017 年获批上市以来，市场份额不断扩大。2024 年上半年，其销售额增长了约 48%，达到 13.4 亿美元 。特别是在 2024 年，瑞波西利获得 FDA 批准，适用范围进一步拓宽，能够覆盖淋巴结无转移的高复发风险 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者 。这一战略性拓展不仅扩大了瑞波西利的适应症，也对礼来的阿贝西利构成了直接威胁，使得瑞波西利在市场竞争中更具优势。诺华对瑞波西利的商业前景充满信心，预测其在辅助治疗领域对无淋巴结受累患者的覆盖，可能会额外增加超过 30 亿美元的年销售峰值，使得该药物的总销售峰值预测增至 70 亿美元 。

       阿贝西利同样表现出色，自 2017 年获批以来，其全球销售额稳步提升，尤其在 2023 年，销售额达到 38.63 亿美元，同比增长 56% 。阿贝西利通过不断扩展适应症，确保了其在市场中的竞争力，尤其在针对淋巴结阳性患者的治疗方面表现突出。2024 年上半年，阿贝西利销售额增长了 42%，达到 23.8 亿美元 ，增长势头十分强劲。在国内市场，阿贝西利是首个且唯一获批用于早期乳腺癌患者的 CDK4/6 抑制剂，也是目前唯一国家医保覆盖早期和晚期乳腺癌人群的 CDK4/6 抑制剂 。这使得阿贝西利在国内获批后快速放量，2023 年销售额近 10 亿元，市场份额达到 64.51%，占据我国 CDK4/6 抑制剂市场主导地位 。

       而哌柏西利在中国市场，随着专利的到期，多个药企的仿制品开始涌入，为辉瑞带来了前所未有的竞争压力 。截至 2024 年 10 月，哌柏西利国内仿制药数量已达到 5 个，竞争较为激烈，2023 年其国内市场份额仅为 12.86% 。从 2018 年至 2023 年，哌柏西利的销售增长逐渐放缓，2023 年全球销售额降至 48 亿美元，同比下降 6% ，2024 年上半年，销售额继续下滑了 8% 。

       耐药性，是 CDK4/6 抑制剂在临床应用中面临的一大挑战。研究表明，CDK4/6 抑制剂耐药的机制主要包括细胞周期蛋白依赖性激酶的扩增、p16、cyclinE 等蛋白的表达增强以及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活等 。为了克服耐药性，科研人员们正在积极探索联合治疗方案，将 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物或内分泌治疗药物联合使用，以期通过多种药物的协同作用，提高治疗效果，延缓耐药的发生。例如，有研究正在探索 CDK4/6 抑制剂与 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂等联合使用的可能性，初步结果显示出了良好的协同效应。

       拓展适应症，也是 CDK4/6 抑制剂未来的重要研发方向之一。目前，CDK4/6 抑制剂主要用于 HR+/HER2 - 乳腺癌的治疗，但科研人员们正在尝试将其应用于其他类型的乳腺癌，如 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等，以及其他恶性肿瘤，如黑色素瘤、胰腺癌等 。也许在未来，CDK4/6 抑制剂能够在更多的癌症治疗领域发挥作用，为更多患者带来福音。

       乳腺癌的治疗是一场漫长而艰辛的战斗，CDK4/6 抑制剂的出现为我们提供了有力的武器 。但我们仍需不断探索和研究，进一步优化治疗方案，提高治疗效果，为乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量 。希望在未来，能够有更多更有效的抗癌药物问世，让癌症不再成为人们生命的威胁 。

       参考文献

       1.Mol Cancer Ther . 2016 Oct;15(10):2273-2281.

       2.Drugs (2021) 81:317–331.

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       4.Clin Breast Cancer 2016;16:8–17.

       5.J Clin Oncol 42:994-1000.

       6.N Engl J Med 2022;386:942-50.

       7.Ann Oncol . 2024 Aug;35(8):718-727.

       8.J Clin Oncol 40:282-293.

       9.N Engl J Med 2024;390:1080-91.

       10.J Clin Oncol 38:3987-3998      

       作者简介: @肖彦，湖南大学药学专业毕业，踏入医药行业已 10 余年。曾在世界 500 强医药企业摸爬滚打，积累了从销售到市场全链条的实战经验，如今作为医药产品经理，每天都在和创新疗法、前沿药品 “打交道”。​

       在这个充满挑战与机遇的领域，我见证过无数创新成果如何改变患者生活，也深知专业知识科普的重要性。我会在这里用深入浅出的文字，分享药品研发背后的故事、科学的用药知识，以及行业前沿动态。​