6月15日，美国生物制药公司Sarepta Therapeutics披露其治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法Elevidys在临床应用中再次导致一名患者因急性肝衰竭死亡。这是该疗法自2023年6月获批上市以来的第二例死亡事件，距离今年3月首例16岁男孩死亡仅过去三个月。事件发生后，Sarepta紧急暂停全球临床试验给药，并停止向无法行走的DMD患者供应药物，同时考虑加强免疫抑制方案，合作伙伴罗氏也发布紧急安全更新，宣布在临床试验和商业使用中暂停对非行动障碍患者的Elevidys给药。
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由X染色体上的抗肌萎缩蛋白基因（DMD基因）突变引起的遗传性肌肉疾病，患者主要为男性，发病率约为每3500-5000名新生男婴中有一例。DMD基因突变会导致抗肌萎缩蛋白的完全缺失或功能严重缺陷，而抗肌萎缩蛋白是维持肌肉细胞结构完整性和功能所必需的关键蛋白。
DMD患者的症状通常在3-5岁开始显现，最初表现为运动发育迟缓，如走路、跑步和跳跃能力不如同龄儿童。随着病情进展，肌肉逐渐萎缩和无力，患者会逐渐失去行走能力，通常在12岁左右就需要依靠轮椅。到青少年时期，患者还会出现心肌病和呼吸肌无力，严重影响心脏和肺部的功能。最终，患者会因呼吸衰竭或心力衰竭在20-30岁之间过早离世，给患者和家庭带来了巨大的痛苦和负担。
由于DMD是一种遗传性疾病，目前尚无根治方法。传统的治疗手段主要是对症治疗，如使用糖皮质激素来延缓肌肉萎缩的进程、进行物理治疗和康复训练来维持肌肉功能、使用呼吸机辅助呼吸等，但这些方法都无法从根本上改变疾病的进程，患者的生活质量和预期寿命依然受到严重影响。
Elevidys是全球首 款获批用于DMD的基因疗法，2023年6月通过FDA加速批准上市，定价高达320万美元一针，被誉为“基因治疗领域的里程碑”。但这款“天价药”从诞生之初就争议不断。当时，美国FDA在专家委员会8:6的微弱支持票下，基于其提升患者肌肉中“微抗肌萎缩蛋白表达”的替代终点（而非实际功能改善），加速批准该疗法用于4-5岁DMD患儿，其III期临床试验EMBARK未达到主要终点，运动功能评分（NSAA）仅提高2.6分（与安慰剂组相差0.65分，无统计学意义），疗效存疑。尽管如此，FDA在2024年意外将其适应症扩大至4岁以上患者，Elevidys的商业化也异常成功，2024年销售额达到8.21亿美元，Sarepta甚至预计全年销售额将突破29亿美元。
今年3月，一名16岁男性患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡，Sarepta股价盘后暴跌27.44%。如今，第二例死亡事件再次发生，据Sarepta披露，两例死亡患者均为无法行走的DMD患者，且均存在近期感染史，可能引发肝炎，与基因治疗产生协同毒性效应，导致急性肝损伤迅速恶化为肝衰竭。
尽管肝毒性是AAV基因疗法的已知风险，但致死性肝衰竭此前从未报告过。Sarepta在两例死亡事件中均强调“患者存在感染史”，试图为药物开脱，但短时间内出现两例死亡事件势必会影响其市场。加剧投资者担忧，FDA可能重新评估Elevidys的风险收益比，限制其适应症范围或增加黑框警告；保险公司也可能重新评估覆盖政策，要求更严格的疗效数据或风险分担协议。
AAV疗效与毒性的平衡难题
Elevidys的致命事件，再次将AAV基因疗法的安全性问题推上风口浪尖。AAV（腺相关病毒）载体因免疫原性低、无致病性、可靶向特定组织，被视为体内基因治疗的首选载体之一。但近年来，随着临床试验的深入，AAV载体的肝毒性问题逐渐凸显。
AAV载体天然倾向于肝脏定殖，高剂量全身注射时，肝脏会成为“非靶向”高暴露器官。2018年的一项研究指出，AAV载体对肝脏具有高亲和力，会天然富集在肝脏细胞中。因此，若靶向其他组织，需大幅提高AAV载体剂量，这进一步加重了肝脏负担。当剂量超过100万亿AAV载体剂量时，可能触发T细胞攻击被感染的肝细胞，或激活补体系统，导致炎症风暴。此外，AAV载体在进入细胞后，携带的转基因虽通常不会整合到基因组中，但在小鼠模型中已发现少量AAV基因组会整合到宿主的DNA中，甚至整合到与肝细胞癌发病相关的Rian位点，引发致癌担忧。
此外，AAV基因疗法的免疫抑制方案也存在争议。AAV载体本身无复制能力，但在AAV感染的肝细胞场景下，AAV宿主T细胞会针对AAV感染的肝细胞发动攻击，导致肝损伤。因此，临床通常采用糖皮质激素等免疫抑制剂来抑制T细胞活性。但CMV感染需要抗病毒药物来抑制病毒复制，而糖皮质激素可能抑制CMV特异性T细胞应答，导致病毒再激活，进而引发多器官功能障碍。
Elevidys的两例死亡事件中，患者均存在CMV感染，且未接受预防性抗病毒治疗。这表明，现有免疫抑制方案未能充分考虑到患者的基础感染状态，导致治疗风险大幅增加。
天价药能否撑起患者信任？
作为一款定价320万美元的“天价药”，Elevidys的商业化无疑是成功的，但其疗效和安全性却饱受争议。NSAA评分仅提高2.6分，与安慰剂组相差无统计学意义，FDA专家委员会以微弱优势通过审批，本身就存在争议，现又连续出现这样的事，患者该如何信任......
基因疗法的定价逻辑，通常基于长期疗效假设和研发成本。但Elevidys的致命事件表明，若疗效和安全性无法得到充分验证，天价药可能成为“空中楼阁”。国际DMD协会曾在第一例事故发生后发表声明强调：“我们必须在追求治愈的路上保持清醒——不能让孩子成为技术冒险的代价，也不能让恐惧扼杀希望。”
但现实是，基因疗法的研发成本高昂，企业必须通过高价回收投资，这一矛盾导致行业在商业化与伦理之间不断博弈。Elevidys的致命事件提醒行业，若忽视疗效和安全性，仅追求商业化利益，最终可能失去患者和市场的信任。
这一事件也为行业提供了反思和改进的机会。首先，基因疗法的安全性评估必须贯穿整个研发和临床应用过程，不能仅停留在实验室阶段。其次，临床管理必须增加病毒检测环节，对高风险患者采取预防性抗病毒治疗和更严格的免疫抑制监测。此外，行业还需探索更精准的载体改造和免疫调控策略，以降低AAV载体的肝毒性和致癌风险。
从长远来看，基因疗法仍是罕见病治疗的终极方向，但行业必须走出“技术冒险”的误区，在疗效、安全性和商业化之间找到平衡点。
参考来源：
[1]Sarepta Therapeutics官网
[2]FDA. AAV基因疗法临床试验肝毒性风险管理指南. 2023-04.
[3]Sarepta Therapeutics. 2025年第一季度财务报告.
[4]国际DMD协会. 关于Elevidys安全事件的声明. 2025-04.
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