近日，中国首个批准用于治疗阿尔茨海默病（AD）的国产原研药甘露特钠胶囊（商品名：九期一®，代号：GV-971），被爆已停产。
GV-971由国内绿谷医药研发，于2019年11月获NMPA有条件批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。GV-971作用机理为通过调节肠道菌群失衡，降低脑部神经炎症，延缓AD的病程进展，是全球首个靶向脑肠轴的 AD 新药。
不过自上市以来，围绕GV-971的疗效、安全性和科学性的争议不断。对于此次停产，公司给出的原因是GV-971的药品注册证到期，新的许可批件还未下发。
AD已获批上市药物
众所周知，AD一直是新药研发黑洞。据1906年，一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的医生向世界报告了第一例AD患者以来，无数药企和科学家在AD药物研发中投入了大量时间和金钱，换来的却是一次次失败，折戟的临床药物超过300种，失败率高达99.6%，居所有药物研发失败率之首。
在2021年之前，获FDA批准治疗AD的药物仅有6种，分别是他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、美金刚（Menantine）以及美金刚/多奈哌齐复方制剂。2021年之后，AD领域终于迎来新突破。
2021年，渤健的Aduhelm（aducanumab-avwa）上市，成为首个获FDA批准的靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的疗法。目前，业界公认Aβ的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。
Aduhelm作为一种单克隆抗体，通过靶向Aβ，可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，再通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。
不过鉴于出现严重副作用，以及商业化问题，Aduhelm只短暂存在于AD的治疗江湖。尽管如此，Aduhelm还是为后续开发通过靶向Aβ来改善认知功能的AD免疫治疗药物，提供了有益的探索和开发经验。
2024年7月，礼来的AD新药Donanemab（多奈单抗）获FDA批准，用于治疗成人因AD引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。Donanemab是一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，可与 β 淀粉样蛋白亚型 N3pG 结合，促进 AD 患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。
2025年1月，卫材/渤健的创新药物lecanemab（仑卡奈单抗）获FDA批准，用于早期AD患者的治疗（包括轻度认知障碍或轻度痴呆阶段）。lecanemab是一种抗Aβ药物，通过清除大脑中的Aβ蛋白斑块，逆转AD的病理进展。
值得期待的新型在研药物
目前，已获批上市药物主要集中于抗Aβ单抗，除此之外，针对AD的在研管线还有其他靶点聚焦。
骨髓细胞表达触发受体2（TREM2）
TREM2是免疫球蛋白超家族的一种免疫反应受体。生理状态下，TREM2的活性仅局限在特定的组织中，如大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞。病理状态下， TREM2信号通路则成为感知并抑制组织损伤的免疫信号枢纽。研究证明，激活TREM2可以促进小胶质细胞向损伤部位的迁移，实现神经保护功能。因此，TREM2成为针对神经退行性疾病相关的潜力靶点。
不过TREM2靶点在AD适应症的开发并不顺利，武田/Denali、艾伯维/Alector均折戟于此。
近日，赛诺菲加入战局。其与Vigil Neuroscience达成协议，将以每股8美元的预付款购买Vigil的所有已发行股票，此次交易的企业价值为4.7亿美元，远高于 Vigil目前约1.15亿美元的市值。
赛诺菲之所以高溢价收购Vigil，就在于后者的靶向TREM2的口服小分子激动剂VG-3927。该药旨在增强小胶质细胞对Aβ和tau的保护性反应，同时不增加炎症反应。临床和临床前数据显示，VG-3927通过激活TREM2信号通路下游的小胶质细胞，进一步证实其具有神经保护作用。
T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3（TIM3）
TIM-3是一种免疫检查点分子，参与免疫和炎症，也是备受瞩目的癌症免疫治疗靶点，当前主要适应症为肿瘤。近日，科学家在Nature发表最新研究，揭示了TIM-3 在小胶质细胞中的作用，并将其确定为AD治疗的一个有前途的靶点。目前尚无药企公开相关研发信息。
Aβ小分子抑制剂
口服Aβ小分子抑制剂通过在淀粉样蛋白级联反应的上游起作用，抑制与AD发病机制有关的神经毒性Aβ寡聚体的形成，具有差异化的作用机制。
近日，在该领域进展较快的Valiltramiprosate（ALZ-801）公布了治疗早期AD患者的关键性III期研究结果。ALZ-801由Alzheon开发，是一种潜在的FIC口服Aβ聚集抑制剂，旨在阻断与AD患者认知能力下降有关的神经毒性可溶性Aβ寡聚体的形成。
在这项III期研究中，评估了ALZ-801治疗存在APOE4/4纯合子基因型（AD高发人群）的早期AD患者的有效性和安全性。结果显示，治疗第78周，在总人群中，该研究未达到主要终点（11%获益，p=0.607）。不过磁共振成像（MRI）扫描结果显示，总人群的脑萎缩减慢，表明ALZ-801具有潜在的神经保护作用，且血管源性脑水肿或微出血的风险未升高。
目前，国内润佳医药研发的口服小分子Aβ抑制剂RP902进展最快，用于治疗携带APOE4基因的AD患者。在小分子Aβ抑制剂赛道，全球还有多家公司正在布局。
阿尔茨海默病从发现至今已有100年的历史，在这漫长的研发历程中，无数药企的努力和资金打了水漂。如今AD的药物研发已迎来曙光，尽管依然面临很多挑战，但无数前赴后继的靶点和研究将为AD治疗打开新的大门。
参考来源：
1.深蓝观《971断药背后，绿谷的“成功”和困境》
2.https://www.nature.com/articles/s41586-025-08852-z
3.Becker RE, Greig NH. Increasing the success rate for Alzheimer's disease drug discovery and development. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(4):367-370. doi:10.1517/17460441.2012.672409.
合作咨询
李女士
021-33392269
maggie.li@imsinoexpo.com
2006-2026 上海博华国际展览有限公司版权所有（保留一切权利）
沪ICP备05034851号-57
