在脑部相关（帕金森症，阿尔兹海默症等神经退行性疾病）的临床前研究中，已故人士的脑组织是相当重要的研究样本来源。然而，死亡大脑虽保留静态神经结构，其动态功能网络已完全失活，无法模拟疾病进展机制或药物对神经元活动的实时调控效应。这种局限性直接导致中枢神经系统药物研发成功率不足8%，临床转化率远低于其他治疗领域。
"突破这一困境需要构建'活体替代模型'，其需同时满足三大核心要素：
1.神经网络仿真：再现由860亿神经元与千亿级胶质细胞构成的复杂拓扑结构，及其万亿级突触连接的动态交互；
2.功能模拟：实现神经电信号传导、突触可塑性调节等关键生理过程；
3.药代动力学还原：精准复现血脑屏障穿透后，药物在皮层、海马体等不同脑区的浓度梯度分布及代谢特征。
从现有科技水平来看，上述条件显然无法轻易做到。
在这些因素的阻碍之下，中枢神经系统药物研发一直受到严重阻碍。
不过，近来一家新兴Biotech Bexorg认为可以通过活化已经死去的人类大脑和猪大脑来提供更好的临床前模型。
6月10日，该公司与Biohaven达成了合作协议，双方同意使用Bexorg的新型全脑发现平台来开发下一代中枢神经系统疾病疗法。根据合作协议，Bexorg的新型全脑发现平台将用于验证靶点在相关细胞类型和组织中的结合，并生成新型生物标志物、药代动力学与药效动力学关系数据，以及其他机制性数据，以支持Biohaven的两项临床前开发项目。
Bexorg的CEO表示，他们的技术能够在具有代谢活性的人脑（无论是否患病）中进行几乎任何疗法的临床前测试，这相比神经科学领域任何其他临床前模型都具有显著优势。通过从全脑发现平台收集的纵向数据，他们能够在进入临床前验证新靶点、生物标志物，并理解药物的药代动力学与药效动力学特征及其潜在安全性和有效性。
全脑发现平台
Bexorg的全脑发现平台是唯一能够通过定制人工血液灌注离体人脑和猪脑并恢复其代谢与分子活动长达数小时的技术。该平台由Bexorg创始人在耶鲁大学开发，公司可借此获取疾病相关状态下的高分辨率转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据。
基于这些信息，Bexorg正在构建全球最大且最 具生理相关性的神经退行性疾病数据集，以推动基于机器学习和人工智能的中枢神经系统药物研发。这一突破旨在为人类大脑分子活动提供前所未有的见解，并深化对中枢神经系统疾病的理解。
根据2019年，2022年的相关报道，该耶鲁大学团队在死猪上率先进行了试验。
2019年发表于《自然》报道显示，研究团队采用了一只被砍下脑袋的猪，在猪的脑袋被砍下来后，研究人员将猪脑袋连接到一个由泵、加热器和有机玻璃的填充物组成的系统上。通过用血液人工冲洗猪的器官——这一过程被称为灌注。该团队利用他们开发的BrainEx灌注系统成功恢复了它们大脑的一些结构和功能。研究人员观察到细胞结构能在这一情况下得到保留，细胞死亡也会得到减弱，活跃的大脑代谢也出现了恢复。这些发现表明，在适当的条件下，分离的、完整的大型哺乳动物大脑在长时间的死后间隔后，仍然具有未被充分认识的恢复微循环和分子及细胞活性的能力。
而在2022年发表于《细胞》的研究中，研究人员在猪死亡一小时后，将其接入另外一种灌注系统，灌注过后心脏甚至在这一过程中收缩泵血，值得关注的是，尽管脑电活动未完全恢复，但局部神经元已展现可逆性损伤修复潜力。
未来更多的技术应用场景
从耶鲁大学研究团队的设想中，这一技术可以有多种用途。
其中之一是保护捐献器官。通常，当心脏停止跳动，血液停止流动时，就会导致全身器官迅速缺氧。而缺氧会引发细胞代谢障碍，产生乳酸等代谢废物。由于细胞代谢由有氧转为无氧，产生乳酸等酸性物质，导致细胞内酸中毒。这会破坏细胞膜的钠钾泵功能，使细胞内钠离子和水分积聚，引发细胞肿胀，即细胞水肿。这种情况在器官层面表现为肿胀，进一步损害细胞功能。
而当这种技术得到应用时，这种技术就能防止肿胀和并恢复完整的血液循环，新的器官技术有一天可以扩大从健康的死者身上抢救器官的窗口。这将使得更多器官捐赠成为可能，并能拯救许多在器官移植中进行排队的患者。
另外则是急救。与ICU中经常用到的体外膜氧合（ECMO）相比，ECMO只是减缓了细胞的死亡，它往往无法让血液充分浸透器官，有时会导致一些较小的血管崩溃。而灌注系统的表现比体外膜肺氧合好得多。器官显示出充满血液和充分充氧的迹象，出血和炎症较少。研究人员甚至观察了某些细胞中的基因表达模式，表明组织正在自我修复。
此次的临床前模型评估则给了以往无法进行动态观察的研究人员能够动态评估疾病发生和药物作用的直接机会。
例如在阿尔兹海默症中，就能观察tau蛋白的扩散实时情况。为了解疾病机制和治疗方法提供更深入的见解和观察。
参考来源：
https://bexorg.com/news/bexorg-announces-research-collaboration-with-biohaven
https://www.businessinsider.com/dead-pigs-regain-cell-function-blurring-line-between-life-death-2022-8
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