Cell：司美格鲁肽们迎来强大对手，全新减肥机制，降糖、减脂，不掉肌肉，已完成1期临床试验

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来源：生物世界

2025-06-25

近年来，以司美格鲁肽（Semaglutide）为代表的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物，彻底改变了肥胖治疗格局。

近年来，以司美格鲁肽（Semaglutide）为代表的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物，彻底改变了肥胖治疗格局，只需一周注射一次，发挥抑制食欲、减少热量摄入的作用，已被用于治疗 2 型糖尿病、肥胖症，以及心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合症等疾病的治疗。

而现在，一种口服形式的候选药物——GRK 偏向型 β₂AR 部分激动剂，在临床前试验中显示出与注射版 GLP-1 类药物类似的血糖调控和减重效果，且没有出现GLP-1 类药物常见的副作用（导致肌肉量减少），且在 1 期临床试验中显示出良好的药代动力学特性以及良好的耐受性，因此，该候选药物有望成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的注射给药的 GLP-1 类药物的口服替代品。

该研究以：GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity 为题，于 2025 年 6 月 23 日发表在了国际顶尖学术期刊Cell 上，论文作者来自 Atrogi AB 公司、斯德哥尔摩大学，卡罗林斯卡学院。

众所周知，GLP-1 类药物通过肠道与大脑之间的信号来影响饥饿感，这常常伴有诸如食欲减退、肌肉量减少以及肠胃问题等副作用。而该研究开发的 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）偏向型 β₂肾上腺素受体（β₂AR ）激动剂，能够激活骨骼肌的新陈代谢，对血糖控制和身体成分都有积极影响，且没有表现出在 GLP-1 类药物中常出现的副作用。

GRK-biased adrenergic agonists for the treatmentof type 2 diabetes and obesity

论文通讯作者、Atrogi AB 公司创始人兼 CSO、斯德哥尔摩大学教授 Tore Bengtsson 表示，这项研究结果表明，未来有可能在不减少肌肉量的情况下改善代谢健康。肌肉在 2 型糖尿病和肥胖症中都非常重要，而且肌肉量也与预期寿命直接相关。

该药物的活性成分是一种在实验室中研发的 β₂ 受体激动剂——ATR-258。β₂ 受体激动剂在临床应用中存在一个严重缺陷——会过度刺激心脏。而 ATR-258 能够以一种新的方式激活体内重要的信号通路，对肌肉产生积极影响，同时不会过度刺激心脏。

具体而言，研究团队利用基于配体的虚拟筛选和化学进化技术，开发出了一种偏向与 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）偶联的 β₂ 肾上腺素受体（β₂AR）通路选择性激动剂。

偏向与 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）偶联的 β2 肾上腺素受体（β2AR）通路选择性激动剂

G 蛋白偶联受体（GPCR）的偏向性激动作用为研发更安全的药物提供了可能。目前的研究已对 G 蛋白与β-抑制蛋白之间的平衡进行了探索；然而，像 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）这样的其他转导因子仍研究不足。

GRK2 对于 β₂肾上腺素受体（β₂AR）介导的葡萄糖摄取至关重要，但 β₂AR 激动剂由于 G_s/cAMP 诱导的心脏副作用以及 β-arrestin 依赖性脱敏作用，被认为是血糖管理的不良临床候选药物。

在这项最新研究中，研究体通过基于配体的虚拟筛选和化学进化，开发出了选择性激活β₂AR 并偏向与 GRK 偶联的激动剂——ATR-258。该候选药物在高血糖和肥胖症的临床前动物模型中表现出色，与标准的 β₂ 受体激动剂相比，ATR-258 显示出更低的心脏副作用，与 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽相比，ATR-258 显示出更低的肌肉副作用。

研究团队进一步在 48 名健康受试者和 25 名 2 型糖尿病患者中进行了一项安慰剂对照的 1 期临床试验，结果显示，ATR-258 具有良好的药代动力学特性，并且耐受性良好。

ATR-258 代表了一种全新的治疗类型，对于 2 型糖尿病和肥胖症患者而言，有可能具有重大意义。该药物还可能实现健康减重（只减脂肪不减肌肉），而且患者无需注射给药。此外，该药物不仅能够单独发挥作用，还能够与 GLP-1 类药物联合使用，这得益于它们通过完全不同的机制发挥。