分子胶抗体偶联物：下一代ADC新模式

       抗体-药物偶联物（ADCs）通过靶向递送细胞毒性药物革新了肿瘤治疗领域。然而，有效载荷多样性不足和耐药机制的出现使研究者不断探索新的有效载荷模式。分子胶-抗体偶联物（MACs）利用分子胶作为有效载荷，代表了该领域的突破性进展。通过发挥分子胶的催化、驱动特性，MACs展现出更高的疗效、更低的脱靶效应和更优的治疗指数。

       本文章探讨了MACs的作用机制、研究进展及其超越传统ADCs和分子胶的潜力，同时分析了开发挑战和未来方向。

       一. 分子胶与ADC的联用

       通过利用抗体的肿瘤靶向特异性，ADCs能够将细胞毒性药物精准递送至恶性组织，从而在最大化治疗效果的同时降低全身毒性。目前已有19款ADC产品获批用于20余种临床适应症。尽管ADC发展迅猛，也取得很大进展，但是当前ADC开发仍受限于有效载荷多样性不足的问题。已获批ADC的有效载荷仅涵盖两种细胞毒性机制：微管抑制和DNA损伤。这一局限凸显了探索开发具有新型作用机制替代有效载荷的迫切需求。

       靶向蛋白降解（TPD）已成为一种革命性的治疗策略，其通过小分子诱导效应蛋白与靶蛋白接近，从而利用内源性蛋白清除机制实现选择性蛋白消除。分子胶是一类单价小分子（通常分子量<500 Da），通过协同结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面来促进两种蛋白的接近与结合。在TPD领域，分子胶特指能够诱导或稳定E3泛素连接酶与靶蛋白（底物）相互作用的分子胶降解剂，进而引发靶蛋白的多泛素化和随后的蛋白酶体降解。值得注意的是，分子胶具有催化性、事件驱动的作用机制，而分子胶-抗体偶联物（MACs）则由此发展成为一种新一代ADC模式（双精度靶向及催化机制）。通过将抗体靶向的精准性与分子胶的催化机制相结合，MACs展现出增强的特异性和改善的抗癌疗效潜力（图1）。

       图1.分子胶-抗体偶联物（MACs）的结构与优势。该图展示了分子胶负载通过连接器与抗体结合的基本结构。文中列出了传统抗体-药物偶联物（ADCs）和分子胶的局限性，并强调了MACs的优势。简化结构图显示了分子胶负载通过连接器与抗体结合的情况。

       2.分子胶降解剂的独特功效

       分子胶降解剂通过重编程哺乳动物细胞中的泛素-蛋白酶体系统(UPS)，诱导致病蛋白的多泛素化和降解。其作用机制主要体现为：这类小分子可结合E3泛素连接酶，在其表面形成全新的识别界面。这种化合物诱导的界面能够诱导通常不被UPS识别的底物蛋白(称为新底物)，进而形成E3连接酶-分子胶降解剂-新底物的稳定三元复合物。该复合物使E3连接酶与新底物空间临近，从而启动新底物的泛素化修饰及随后的蛋白酶体降解过程。

       分子胶降解剂因其独特的作用机制，较传统小分子药物具有多重优势。其一，其事件驱动的催化特性使得在低浓度下即可快速起效，且降解剂在完成底物降解后可循环利用。相较于需要持续占据靶点的小分子抑制剂，分子胶降解剂与靶蛋白及E3连接酶间的瞬时相互作用更能降低耐药性发生风险。其二，通过结构互补性与靶标结合的特性，使其较之靶向保守活性位点的传统小分子药物具有更高特异性。其三，能够靶向缺乏小分子结合口袋或酶活性的蛋白（如转录因子），突破传统药物"不可成药"靶点的限制。另一类与分子胶降解剂作用机制相似的TPD分子是蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)，虽然二者均通过重编程UPS实现蛋白降解，但存在关键区别（见图2）。分子胶降解剂和蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）是基于泛素-蛋白酶体系统（UPS）的靶向蛋白质降解（TPD）技术的两种主要形式。分子胶降解剂与PROTACs的主要区别在于它们的化学结构和蛋白质招募机制。分子胶降解剂通常是小的单价分子，通过改变蛋白质的空间互补性，诱导或稳定E3连接酶与目标蛋白之间的相互作用。相比之下，PROTACs是由两个不同的配体组成的异双功能分子--一个与目标蛋白结合，另一个与E3连接酶结合--通过一个灵活的连接器相连，能够有意地将E3连接酶招募到目标蛋白上。形成稳定的三元复合物后，E3连接酶介导泛素分子转移到目标蛋白上。随后形成的多聚泛素链作为降解信号，被26S蛋白酶体识别。蛋白酶体随后将标记的蛋白质降解成小肽片段，从而实现目标蛋白的降解。

       3.分子胶抗体偶联物（MACs）：突破ADC与分子胶的局限性

       尽管ADC研发已取得重大进展，但细胞毒性药物作为有效载荷仍存在显著缺陷（图2）。具体表现为：1）需要高浓度和长时间暴露才能有效杀伤细胞；2）释放后缺乏靶向特异性；3）其毒性远强于传统化疗药物，且主要来源于天然产物，开发难度大；4）现有细胞毒性有效载荷种类有限，导致新型差异化载荷稀缺。

       MACs通过整合分子胶和ADC的双重优势，成功突破了两者的局限性（图2）。其创新性体现在：①抗体介导的精准递送：分子胶经抗体偶联后可精确靶向癌细胞，显著提升靶向特异性并降低脱靶效应；②药代动力学优化：抗体可增强分子胶的细胞内摄取并延长其半衰期；③治疗指数提升：相较游离分子胶，MACs能以更低系统浓度实现等效降解活性，从而拓宽治疗窗口、改善耐受性并减少副作用；④双精度靶向：通过协同分子胶的底物选择性和抗体的抗原特异性，实现对肿瘤细胞的双重精准靶向，同时最大限度降低脱靶效应。这些突破性优势使MACs成为极具前景的新一代治疗模式。

       图2.分子胶降解剂与PROTACs的比较。(A)分子胶降解剂和PROTACs介导的蛋白质降解过程。这两种降解剂都能将特定的E3连接酶与目标蛋白（底物或POI)靠近，形成三元复合体，并依次将泛素分子附着到目标蛋白上，最终导致其通过蛋白酶体途径降解。(B)分子胶降解剂与PROTACs的区别。

       4.MACs的作用机制

       MACs的作用机制在初始单抗介导过程中与传统ADCs相似，但在细胞杀伤机制上存在本质差异。其作用流程可分为以下关键步骤（如图3所示）：

       1）靶向结合阶段

       单克隆抗体特异性识别癌细胞表面抗原，通过受体介导的内吞作用完成内化。

       2）胞内释放阶段

       形成内吞体并转运至溶酶体，溶酶体降解作用释放分子胶至细胞质。

       3）蛋白降解阶段（核心差异点）

       分子胶诱导特定底物与E3泛素连接酶空间接近，形成"E3-分子胶-底物"三元复合物，通过26S蛋白酶体系统完成底物泛素化修饰及降解。

       4）细胞死亡效应

       靶蛋白的持续性降解，最终触发癌细胞程序性死亡。

       图3.MAC的作用机制。MAC的作用机制包括几个关键步骤：(i)结合：单克隆抗体（mAb）与肿瘤细胞表面的抗原（目标1）结合。（ii）内化：MAC-抗原复合物被囊泡包裹，并通过内吞作用进入细胞内部。（iii）溶解：MAC-抗原复合物在溶酶体中被分解。（iv）负载释放：分子胶从MAC中释放，进入细胞质。(v)三元复合物形成：分子胶促进E3泛素连接酶与底物（目标2）之间的相互作用，形成E3连接酶-分子胶-底物复合物。（vi）泛素化：一旦三元复合物形成，E3连接酶将泛素分子转移到底物上。（vii）降解：泛素标记的底物被26S蛋白酶体识别并降解为小肽。（viii）分子胶的循环利用：底物降解后，分子胶被释放，可以参与进一步的泛素化过程，成为催化降解剂。

       机制优势：

       相较于传统ADCs的细胞毒性杀伤，MACs有以下优势：

       1）催化性蛋白降解实现信号通路阻断

       2）多轮次降解作用放大药效

       3）避免化疗药物常见的耐药机制

       5.分子胶降解剂-抗体偶联物临床进展

       5.1 ORM-5029

       ORM-5029由Orum Therapeutics开发，是一种首 创新药分子胶降解剂-抗体偶联物，已进入临床试验。目前，该药物正在接受针对HER2阳性晚期实体瘤患者的I期剂量递增试验（NCT05511844）的评估。ORM-5029由三大核心组分构成：

       1. 靶向元件：抗HER2抗体帕妥珠单抗（pertuzumab）

       2. 效应元件：G1/S期转换蛋白1（GSPT1）分子胶降解剂SMol006

       3. 连接系统：缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）-PABC可切割型连接子，其DAR为4（图4）

       图4.MACs的结构。每个结合物中，分子胶以黑色表示，连接子以绿色显示。粉红色的液滴带有细波线，表示额外的连接子-分子胶分子。

       有效载荷SMol006是通过对分子胶降解剂CC-885进行系统优化而开发的。其关键结构改造包括：将3-氯-4-甲基苯基团中的甲基替换为2-(2-(甲氨基)乙氧基)乙基。这一结构修饰通过以下方式显著提升了药物性能：

       1）溶解性优化：引入极性基团增强水溶性

       2）分子柔性改善：提高分子构象灵活性

       3）偶联位点构建：为后续连接化学提供反应位点

       体外实验结果显示，ORM-5029在14种HER2阳性乳腺癌细胞系中均表现出强劲的抗肿瘤活性，其IC50范围为0.3-14.4 nM。临床前研究中，该药物显示出优于现有HER2靶向ADC药物T-DXd的效力（表现为更低的IC50值）。

       5.2 ORM-6151 (BMS-986497)

       ORM-6151/BMS-986497核心组分构成:

       1. 结构设计

       有效载荷：采用GSPT1降解剂SMol006

       靶向元件：抗CD33单抗

       连接系统：β-葡萄糖醛酸连接子

       偶联比：DAR=4（见图3）

       2. 开发进展

       原研企业：Orum Therapeutics

       权益转让：2023年被百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS）收购

       商品命名：BMS-986497（BMS研发代号）

       3. 临床开发里程碑

       2024年获FDA批准开展I期临床试验

       适应症：复发/难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）

       临床试验编号：NCT06419634

       该药物延续了SMol006的双重优势：

       高效诱导GSPT1蛋白降解和显著降低对正常造血干细胞的毒性。

       5.3 TE-1146

       抗CD38抗体达雷妥尤单抗和来那度胺均为治疗多发性骨髓瘤（MM）的药物选择。然而，MM至今仍无法治愈，几乎所有患者最终都会复发。为解决这一问题，Immunwork公司开发了TE-1146，这是一种分子胶降解剂-抗体偶联物。

       这种创新疗法将重新配置的daratumumab与通过多臂连接子在C末端进行位点特异性偶联的来那度胺相结合，DAR为6（图4）。

       TE-1146是通过Immunwork High DAR平台制备的，该平台专为设计药物抗体比（DAR）>4的均质抗体偶联药物（ADC）而开发。该平台采用两项创新结构：（1）通过计算机设计、含有半胱氨酸的锌离子结合肽（ACPGHA），可延伸至单抗每条重链的C末端；（2）含马来酰亚胺的多臂肽核心连接子，能结合三个药物分子形成药物簇。偶联过程通过硫醇-马来酰亚胺反应，将两个药物簇连接至结构优化的单抗上。

       体外研究证实，TE-1146具有剂量依赖性细胞毒性：其对CD38阳性多发性骨髓瘤细胞系H929和MM.1S的半效浓度（EC50）约为0.45 μM，而对CD38阴性的U266细胞无显著作用。相比之下，即便浓度超过20 μM，达雷妥尤单抗单药仍无法诱导细胞死亡--因其作用机制依赖于自然杀伤细胞等免疫细胞发挥作用。来那度胺单药或与达雷妥尤单抗以6:1摩尔比联用时，在>10 μM浓度下仅显示微弱细胞毒性，这可能与细胞摄取效率有限有关。TE-1146的效力较来那度胺单药或其与达雷妥尤单抗联用方案强100倍以上。

       在体内实验中，TE-1146在H929 NOD-SCID小鼠移植瘤模型中展现出显著疗效。单次给药20 nmol/kg即可完全清除肿瘤，而同等剂量的达雷妥尤单抗仅能中度抑制肿瘤生长。达雷妥尤单抗与来那度胺联用方案在前两周可延缓肿瘤生长，但即便提高剂量（40或80 nmol/kg）也无法维持后续抑瘤效果。这些结果凸显了TE-1146在体外和体内模型中均具有卓越的抗肿瘤功效，这归因于其能高效递送并将来那度胺内化至骨髓瘤细胞内，预示该药物在多发性骨髓瘤治疗中具有广阔前景。

       5.4 c-MYC降解的MACs

       c-MYC是一种转录因子，它在超过一半的人类癌症中频繁过表达或激活，是一个极具吸引力但极具挑战性的治疗目标。尽管c-MYC在致癌方面具有重要意义，但由于其固有的无序性、缺乏酶活性以及没有明确的配体结合位点，开发针对c-MYC的有效小分子抑制剂一直受到阻碍，传统上认为它是'难以成药。

       近日，苏州开拓药业/医克生物通过设计新型分子胶降解剂取得重大突破，该系列化合物能引导c-MYC蛋白与E3泛素连接酶CRBN结合，最终实现c-MYC的降解。从结构上看，这些沙利度胺类似物具有以下特征：(1) 保守的戊二酰亚胺环（负责与CRBN相互作用）；(2) 经过修饰的邻苯二甲酰环（可与c-MYC形成特异性结合界面）。通过医克生物TMALIN平台，优选降解剂D-1、D-4和D-10经可裂解三肽连接子与抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）单抗偶联，实现DAR为2（图4）。PSMA作为ADC靶点具有显著优势，因其不会脱落进入循环系统，且能在抗体结合后高效内化。

       体外实验显示，与未偶联的降解剂（D-4、D-1和D-10）相比，偶联分子MAC-001、MAC-002和MAC-003对PSMA阴性的人白血病HL60U细胞及正常外周血单个核细胞（PBMCs）的抗增殖活性有所降低。然而，这些偶联物在PSMA阳性的前列腺癌22RV1和VCap细胞中表现出显著增强的细胞毒性，表明抗体偶联可提高分子胶降解剂的选择性杀伤效应。

       研究人员进一步在过表达PSMA的22RV1皮下移植瘤小鼠模型中评估了这些偶联物的治疗潜力。每周两次静脉注射MAC-002（剂量为5和10 mg/kg，持续21天）可显著抑制肿瘤生长，抑制率分别达到31.8%和72%。这些令人鼓舞的结果凸显了c-MYC降解型MAC药物作为治疗c-MYC驱动型肿瘤的新型策略的应用前景。

       5.5 乐高MAC

       韩国LegoChem Biosciences公司近期公开了一种基于免疫调节药物（IMiDs）化学骨架开发分子胶降解剂的新方法。这些分子胶降解剂通过与单抗偶联，可生成DAR为2的均质化、位点特异性MACs（图4）。该偶联过程采用LegoChem专有技术，包含四个关键步骤：（1）构建重组质粒，用于表达在每条轻链C端含有半胱氨酸肽段（CVIM）的抗体；（2）通过在各轻链C端添加异戊二烯基团实现抗体异戊烯化修饰；（3）采用带有氨基氧基团的β-葡萄糖醛酸连接子对分子胶化合物进行修饰；（4）通过肟连接反应实现抗体与连接子-载荷的位点特异性偶联。

       体外实验分析表明，与未偶联的分子胶降解剂相比，这些MACs展现出显著增强的抗增殖活性。以HCC827细胞系为例，未偶联分子胶的半数抑制浓度（IC50）为10.2 nM，而经抗EGFR抗体偶联的MACs的IC50达到0.09 nM，药效提升了110倍。这些发现凸显了MACs作为靶向癌症治疗强效策略的应用潜力。

       5.6 Affibody-CR8偶联物

       亲和体（Affibodies）是一类小分子（6.5 kDa）非抗体单链蛋白支架，能够特异性结合某些肿瘤过表达的受体。由于其结构简单，亲和体易于修饰以实现有效载荷的偶联。因此，部分亲和体已被选作靶向载体，用于构建亲和体-药物偶联物（affibody-drug conjugate），实现靶向给药。研究人员构建了一种新型亲和体-分子胶降解剂偶联纳米制剂，该制剂由以下组分构成：(1) 经修饰的抗HER2亲和体（ZHER2:342-36FSY-Cys；FSY为氟磺酰-L-酪氨酸）；(2) 细胞周期蛋白K降解剂CR8；(3) 含二硫键的可裂解连接子（图4）。该亲和体-CR8偶联物可在磷酸盐缓冲液（PBS）中自组装形成纳米制剂。

       在细胞实验中，由于亲和体通过HER2内吞作用介导的内化效应，亲和体-CR8偶联物展现出比游离CR8更强的细胞周期蛋白K降解能力。值得注意的是，游离CR8对所有测试癌细胞均具有强细胞毒性（IC50值在纳摩尔范围内），而亲和体-CR8偶联物则表现出差异化的细胞毒性：其对HER2阳性SKOV-3细胞的IC50为338.20 nM，对HER2阴性MDA-MB-453细胞的IC50则高达1.98 μM。在安全性评估中，小鼠每3天通过尾静脉注射接受CR8当量剂量5 mg/kg的亲和体-CR8偶联物，30天内未观察到不良反应。与对照组相比，实验组小鼠的体重、血液学参数、肝肾功能及器官组织学均未见显著变化，证实了该偶联物良好的体内安全性。

       6.分子胶稳定剂-抗体结合物

       能够以惊人效率促使两种蛋白质结合并产生功能效应的小分子单价化合物被定义为分子胶。这类化合物不仅能降解靶蛋白，还可稳定或破坏靶蛋白结构。例如著名分子胶稳定剂紫杉醇（Taxol?）可增强α-微管蛋白与β-微管蛋白的结合，从而阻止微管解聚并诱导有丝分裂停滞。

       尽管目前用作有效载荷的分子胶多为降解剂，但分子胶稳定剂同样具备载药潜力。最新研究表明，基于稳定剂的MACs为蛋白质功能调控提供了新思路，进一步拓展了MACs在癌症治疗等领域的应用前景。

       6.1 磷酸抗原（pAg）-抗体结合物

       磷酸化抗原（pAgs）是细胞代谢过程中产生的磷酸化中间体。在癌细胞中，代谢通路的失调会导致pAgs的异常积累，从而增强这些细胞被γδ T细胞识别和清除的敏感性。最新研究发现，细胞内pAgs可作为分子胶稳定剂发挥作用。例如，它们能促进跨膜蛋白BTN3A1（嗜乳脂蛋白3A1）和BTN2A1（嗜乳脂蛋白2A1）的胞内结构域形成稳定的异源二聚体。这种相互作用会进一步促使二聚体的胞外结构域与γδ T细胞受体结合，从而激活γδ T细胞对肿瘤细胞的靶向清除功能。

       Byondis BV公司最新开发了一系列以磷酸化抗原（pAgs）为有效载荷的MACs。这些pAg载荷通过可裂解连接子与多种靶向抗体偶联，包括利妥昔单抗（抗CD20）、曲妥珠单抗（抗HER2）、抗CD123抗体及抗5T4抗体，DAR为2。以利妥昔单抗与连接子-pAg复合物XS58形成的MAC为例进行评估（图4）。在活性测试中，将CD20阳性的Raji细胞分别与裸利妥昔单抗或利妥昔单抗-XS58共孵育过夜后，再与含γδ T细胞的外周血单个核细胞（PBMCs）共培养6小时。结果显示，经利妥昔单抗-XS58预处理的Raji细胞能显著提升γδ T细胞的干扰素（IFN）-γ和CD107a分泌水平，充分体现了基于pAg的MACs的强大免疫刺激效应。该策略彰显了pAg偶联抗体在利用γδ T细胞免疫机制治疗癌症方面的巨大潜力。

       6.2 CD184-FK506

       由Ambrx公司研发的CD184-FK506是一种靶向CD184（又称CXCR4）的新型治疗性偶联物。其有效载荷FK506是一种天然来源的免疫抑制剂，同时被鉴定为分子胶稳定剂。从作用机制来看，FK506可与FK506结合蛋白12（FKBP12）结合形成复合物，该复合物能协同紧密地结合钙调磷酸酶（calcineurin），从而抑制其活性。FKBP12-FK506-钙调磷酸酶三元复合物的晶体结构证实：单独的FK506或FKBP12均无法以显著亲和力结合钙调磷酸酶。Ambrx的技术方案是将FK506与CD184特异性靶向分子偶联，但具体的连接子设计、偶联位点及DAR值等细节尚未公开。

       7.总结和未来展望

       7.1挑战

       分子胶作为治疗药物，其临床应用历史远早于作用机制的阐明时间。近年来，用于癌症治疗的MACs研发取得重大进展（表1）。通过将抗体的肿瘤靶向能力与具有新型作用机制的有效载荷相结合，MACs已成为药物化学领域最 具前景的突破之一。目前，MACs已超越概念验证阶段，其中两个候选药物（ORM-5029和ORM-6151）正处于I期临床试验阶段。值得注意的是，与靶向相同抗原的现有ADC药物相比，二者均展现出独特优势：具体而言，ORM-5029在T-DM1耐药和HER2低表达的移植瘤模型中均表现出强效抗肿瘤活性，从而突破了当前HER2靶向ADC药物的关键局限；而ORM-6151相较于Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星），对CD33阳性细胞展现出更高的选择性，有望提供更优的临床安全性和更宽的治疗窗。

       表1.本文中分子胶-抗体结合物的总结

       备注：黄色椭圆处为分子胶化学结构中的连接位点

       分子胶降解剂领域目前正处于快速发展阶段，不仅靶向多种癌症，还涉及非肿瘤性疾病领域，包括神经系统疾病、自身免疫性疾病和血液系统疾病等。鉴于搭载非化疗类有效载荷的ADC药物已在炎症性疾病、免疫紊乱、视网膜病变及细菌感染等领域展现出治疗潜力，预计MACs通过采用非肿瘤靶向的分子胶降解剂，同样有望拓展其治疗范围。

       尽管MACs前景广阔，但其开发仍面临诸多挑战。首要限制在于分子胶降解剂的稀缺性--这类化合物历史上多通过偶然发现获得。由于需要独特地重塑蛋白质表面结构并与两种蛋白形成三元复合物，分子胶的理性设计本身极具挑战性。此外，作为MACs的有效载荷，分子胶必须满足严格标准：既需具备可供化学修饰的活性基团，又需确保修饰不影响其生物功能。这些限制条件大幅缩小了候选分子的选择范围。

       更重要的是，MACs作为多组分复合体系，其药物抗体比、连接子稳定性和偶联方法等参数都会显著影响药效与毒性。另一个关键考量是：分子胶会永久性降解靶蛋白，虽然这种作用机制可能非常有效，但也带来风险--一旦出现副作用将难以逆转。鉴于传统ADCs和分子胶均已出现耐药现象，MACs也可能面临类似挑战。由于MACs通过双重靶向并调控多个细胞内进程发挥作用，其耐药机制可能包括：靶抗原或新底物的下调、溶酶体蛋白水解活性受损、药物外排转运蛋白上调，以及E3连接酶表达异常等多种途径。

       7.2 未来展望

       近年来，结构生物学、人工智能（AI）与机器学习（ML）的融合彻底改变了分子胶及其偶联物的开发模式（图5）。在靶点识别阶段，AlphaFold2可实现全蛋白质组范围内易降解蛋白的预测。几何深度学习等先进ML方法能精准预测三维蛋白复合体结构及蛋白-配体相互作用，这对理解分子胶介导的靶标结合机制至关重要。此外，生成式AI已助力构建分子胶化合物库，基于ML的定量结构-性质关系（QSPR）模型则可预测靶向蛋白降解（TPD）化合物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。这些方法的整合实现了降解剂分子的系统化设计与优化。展望未来，AI推理模型或能全面分析抗体与分子胶的靶点及组织选择性，从而预测MACs的最佳组合方案与适应症。虽然此类模型尚未完全实现，但其开发至关重要，未来还可拓展至AI辅助的ADC设计领域。

       图5.分子胶-抗体结合物（MACs）的人工智能（AI）/机器学习（ML）驱动开发路线图。主要阶段包括：(1)利用AlphaFold预测蛋白质结构，以识别新的易降解目标。(2)通过几何深度学习进行复杂预测，结合基于扩散的生成式AI设计降解剂，采用降解效力评分和定量结构-性质关系（QSPR）模型来预测吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。(3)通过MAC设计和优化，确定分子胶、连接子和抗体的最佳组合。AI/ML平台通过全面分析目标和组织的选择性，预测合适的临床应用，并确定最佳的分子胶-连接子-抗体组合。