全球首例PROTAC申报上市，靶向降解迎来新时代！

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来源：药智网

2025-07-03

近日，ARVINAS与辉瑞宣布，已向美国FDA提交了Vepdegestrant的新药上市申请，用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个申报上市的PROTAC药物。

近日，ARVINAS与辉瑞宣布，已向美国FDA提交了Vepdegestrant的新药上市申请，用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个申报上市的PROTAC药物。

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）作为新一代靶蛋白降解分子，以精妙的"分子三明治"结构重塑了药物设计的边界。PROTAC分子通过连接子，一端靶向目标靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，给靶蛋白添加上泛素化标签，巧妙利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。

PROTAC因为其独特的作用机制而成为创新药研发的热门研究方向，尤其是针对不可成药的靶点，受到业界广泛关注，被认为是突破当前小分子药物研发瓶颈最有希望的新技术之一。

PROTAC介导的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的机制

图1 PROTAC介导的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的机制图片

来源：doi:10.3390/molecules28093698

历史演进，

从实验室探索到临床突破

自2001年Crews团队合成首个MetAP2降解PROTAC以来，该领域历经“肽基时代”到“全小分子革命”的范式转变。早期基于多肽的PROTAC虽具靶向优势，却因分子量过大、肽键不稳定等缺陷，导致存在合成和纯化等诸多问题。随后研究者采取“全小分子”的PROTAC设计，“全小分子”PROTAC通过小分子配体去募集目标蛋白和E3泛素连接酶，快速靶向降解目标蛋白，并且分子有更好的稳定性、细胞渗透性和可合成性。

2019年，Crews创立的公司ARVINAS开发的用于治疗前列腺癌的雄激素受体PROTAC全球首次开展临床试验，由此开启临床转化纪元。

如今，Vepdegestrant申报上市，标志着靶向蛋白降解技术从概念验证走向临床应用的重大突破。

药智数据显示，截至目前，除Vepdegestrant外，全球已有已有超过270款PROTAC新药处于研发阶段，其中33款正处于临床阶段，昭示着这一领域的蓬勃生机。

PROTAC药物全球研发进展状况

图2 PROTAC药物全球研发进展状况数据

来源：药智数据

代谢迷局，

PROTAC研发的隐秘挑战

PROTAC虽然在成药性方面具有众多优势，但是基于新型的作用机制，完全采用小分子药物的临床前开发策略存在很多风险，2023年国际药物开发创新与质量联盟(IQ)靶向蛋白降解剂小组做了一项调查，针对18家研发靶向蛋白降解药物的企业，分析在临床前开发阶段大家公认的重要研发问题（图3）。

全球PROTAC研发关键挑战分布图

图3 全球PROTAC研发关键挑战分布图图片

来源：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643

大部分企业认为理化性质为重要研究内容，并且均进行了评估研究；其余问题均与PROTAC的安全性研究有关，百分之七十五的企业认为PROTAC以及代谢物的脱靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企业没有进行评估研究，可能是由于缺乏有效的评估方法，就像沙利度胺对胎儿的致畸性一样，脱靶效应在非临床毒性研究中不易检测和跟踪。

PROTAC的代谢特征以及代谢产物的研究比小分子的代谢研究更复杂，PROTAC结构中的E3连接酶的种类、POI配体的稳定性、linker的长度、连接位点以及刚柔性的变化均会影响PROTAC的代谢，因此研究PROTAC分子的代谢特征以及代谢产物时，不能简单基于其各部分配体代谢特征的加合。

代谢解码，

从实验探索到智能预测

Goracci团队2020年在《Journal of Medicinal Chemistry》的开创性研究揭示了PROTAC代谢的复杂图景：连接子构型、配体稳定性、空间刚性等要素共同编织成精密代谢网络。

研究显示，缩短连接子长度或引入刚性结构单元（如联苯基团）可显著提升代谢稳定性，这一发现与optADMET成药性预测平台的算法推演高度吻合（图4）。该平台通过深度学习模型，可以预测代谢稳定性以及代谢产物和产物比例等关键参数。

optADMET平台对连接子结构优化的代谢稳定性预测