2025年7月7日，全球遗传性血管性水肿（HAE）治疗领域迎来里程碑时刻！KalVista Pharmaceuticals研发的Sebetralstat（Ekterly）获FDA批准上市，成为首个用于HAE急性发作按需治疗的口服药物。
注射时代
目前，全球已有 5 款药物获批用于 HAE 急性发作的治疗，分别是达那 唑（赛诺菲）、Berinert（CSL）、艾替班特（武田 / 赛诺菲）、艾卡拉肽（武田 / 赛诺菲）、Ruconest（Pharming）。然而，这些药物均为静脉注射或皮下注射制剂。
注射给药方式虽然能够使药物快速进入血液循环，发挥治疗作用，但也存在诸多痛点。在使用场景上，注射给药往往需要在专业的医疗环境下，由医护人员进行操作，或者需要他人协助。这对于 HAE 患者来说，在急性发作时，可能无法及时获得专业的注射服务，从而延误治疗时机。例如，患者在外出旅行、工作或生活中突然发作，很难立即找到合适的场所和人员进行注射。
从操作便捷性来看，注射过程相对复杂，需要严格的无菌操作和正确的注射技巧。对于 HAE 患者，在急性发作时，身体不适且情绪紧张，自身难以完成注射操作。
另外，注射还可能带来一些不良反应，如注射部位疼痛、红肿、硬结，以及感染等风险。长期频繁注射还可能导致局部组织损伤、脂肪萎缩等问题。这些不良反应不仅增加了患者的痛苦，还可能影响患者对治疗的依从性。
患者依从性也是一个重要问题。对于需要频繁用药的 HAE 患者来说，长期的注射治疗可能会给患者带来心理压力和身体负担，导致患者对治疗的依从性下降。一些患者可能会因为害怕注射疼痛、担心不良反应或觉得注射不便等原因，而减少用药次数或中断治疗，从而影响治疗效果。
赛诺菲、武田（通过收购 Shire）、CSL Behring、Pharming 等大型跨国药企凭借这些注射产品，占据了主要的 HAE 治疗市场份额，形成了相对稳定的竞争格局。尽管这些药物在一定程度上能够有效治疗 HAE 急性发作，但注射给药方式所带来的种种局限，构成了巨大的未满足临床需求和患者体验痛点，亟待更优的解决方案来打破这一局面。
口服破局
在 HAE 治疗领域，长期以来注射给药的主导地位终于被打破，KalVista 公司研发的 Sebetralstat 横空出世，带来了革命性的改变。2025 年 7 月 7 日，KalVista Pharmaceuticals 宣布 Sebetralstat（商品名：Ekterly）获 FDA 批准上市，用于治疗 12 岁及以上儿童和成人患者的遗传性血管性水肿（HAE）急性发作，它成为第一个获批用于按需治疗 HAE 的口服药物 。
Sebetralstat 是一种新型口服血浆激肽释放酶（PKK）抑制剂。HAE 的发病机制主要是由于 C1 酯酶抑制剂（C1INH）蛋白缺乏或功能障碍，导致 PKK - 激肽系统过度激活，进而引发全身组织肿胀。Sebetralstat 正是通过抑制这一过度激活的系统，减少组织肿胀的发生，从而达到治疗 HAE 的目的。
其关键的 III 期 KONFIDENT 研究数据令人瞩目。在症状缓解时间方面，Sebetralstat（300mg 和 600mg）组的症状缓解开始时间显著快于安慰剂组，分别为 1.61h 和 1.79h，而安慰剂组为 6.72h 。在发作严重程度降低时间上，Sebetralstat 组也快于安慰剂组（9.27h vs 7.75h vs >12h）。并且，Sebetralstat 组症状完全消退的时间也更快，300mg 和 600mg 剂量组 24h 内症状完全消退的患者比例分别为 42.5% 和 49.5%，安慰剂组为 27.4% 。在更贴近真实世界的 KONFIDENT-S 开放标签扩展试验中，截至 2024 年 9 月，患者在发作后中位数 10 分钟内即可使用 Sebetralstat 进行治疗。最新数据还显示，对于涉及喉部、腹部的发作以及接受长期预防治疗患者的突破性发作，症状开始缓解的中位数时间为 1.3 小时。
“口服按需” 的治疗模式带来了诸多颠覆性的价值。从患者自主性角度来看，患者可以随身携带药物，在急性发作时随时服用，无需依赖他人或特定的医疗场所，极大地增强了患者对疾病的自我管理能力。这对于提高患者的生活质量有着显著的意义，患者不再需要时刻担忧发作时无法及时获得治疗，能够更加自由地参与日常生活和社交活动。快速响应急性发作也是一大优势，中位10 分钟的等待用药时间，相较于以往寻找注射场所和人员的过程，大大缩短了治疗的延误时间，使患者能够在发作初期就及时得到药物治疗，有效减轻症状和降低严重并发症的风险。
与现有的注射药物相比，Sebetralstat 的定位明确，它既可以直接替代现有的急性发作注射治疗药物，为患者提供一种更为便捷的选择；也可以作为补充，与其他治疗方式联合使用。在一些患者对注射治疗存在恐惧、依从性差或者在无法及时获得注射治疗的情况下，Sebetralstat 的口服剂型就成为了理想的替代方案 。
预防战场
在 HAE 治疗领域，除了 KalVista 公司在急性发作治疗方面取得突破外，BioCryst 公司也凭借其口服药物 Berotralstat（商品名：Orladeyo）在预防领域占据了重要地位。
BioCryst 是一家全球性的生物技术公司，致力于改善补体介导疾病和其他罕见疾病患者的生活。Berotralstat 是一种口服的血浆激肽释放酶抑制剂，主要用于预防 12 岁以上成人和儿科患者的遗传性血管性水肿发作 。其作用机制是通过抑制血浆激肽释放酶的活性，阻断其将高分子量激肽原裂解为缓激肽的过程，从而减少因缓激肽增多导致的血管通透性增加和组织水肿，降低 HAE 发作的频率和严重程度。
在 Sebetralstat 获批之前，Berotralstat 是全球唯一获批的口服 HAE 治疗药物，不过它仅用于预防 HAE 发作。从市场格局来看，BioCryst 在口服预防药物领域处于相对独立的地位，在一定程度上填补了 HAE 预防治疗的空白。然而，它也存在一定的局限性。尽管 Berotralstat 能够显著减少患者的发作次数，如在关键的 3 期 APeX - 2 试验中，Berotralstat（150mg，每日 1 次）可显著减少患者 24 周内 HAE 发作次数，并且这种效果持续至第 48 周，完成 48 周试验的患者的 HAE 发作频率从基线平均 2.9 次 / 月，降至平均 1 次 / 月 。但大多数 HAE 患者在长期预防治疗后，仍会在不可预测的情况下发作，并且需要接受按需治疗药物治疗。这意味着单纯的预防治疗无法完全满足 HAE 患者的需求，患者在接受 Berotralstat 预防治疗的同时，仍需有应对急性发作的有效手段。
与主要用于急性发作按需治疗的 Sebetralstat 相比，Berotralstat 和 Sebetralstat 在治疗策略上存在本质差异，这也决定了它们之间并非竞争关系，而是具有潜在的互补性。未来，可能会出现这样一种治疗模式：部分患者采用 “Berotralstat 长期预防 + Sebetralstat 按需应对突破性发作” 的组合策略。这种组合策略能够充分发挥两种药物的优势，既通过长期预防减少发作次数，又能在急性发作时及时有效地进行治疗，为患者提供更全面、更个性化的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和疾病管理效果。
巨头应对与未来战场
Sebetralstat 的获批上市，无疑在 HAE 治疗领域投下了一颗重磅炸弹，对现有的巨头格局产生了巨大的冲击 。赛诺菲、武田、CSL、Pharming 等公司，长期凭借注射类 HAE 治疗药物占据着主要市场份额，但 Sebetralstat 口服按需治疗的优势，使其在市场竞争中脱颖而出，成为这些巨头不可忽视的竞争对手。
口服药物的便捷性是其最大的竞争优势，这将显著分流注射药物的市场份额。患者对于治疗方式的选择，往往会受到便捷性的影响，尤其是在 HAE 这种需要随时应对急性发作的疾病中，口服药物能够让患者更加自主地进行治疗，减少对医疗场所和专业人员的依赖，这对于提高患者的生活质量和治疗依从性具有重要意义。面对这一挑战，这些巨头药企需要重新评估其产品组合和市场策略。降价可能是一种应对方式，通过降低药物价格来提高产品的竞争力，但这也可能会影响到企业的利润空间；加强服务也是一种策略，例如提供更加完善的患者教育、随访服务等，以提高患者的满意度和忠诚度；开发下一代产品则是从根本上提升竞争力的方法，通过研发更有效、更便捷的治疗药物，来满足患者的需求。
KalVista 公司凭借 Sebetralstat 这一突破性产品，从一家 Biotech 公司迅速跃升为 HAE 治疗领域的重要参与者，市场地位得到了显著提升 。在此之前，KalVista 作为一家专注于生物医药研发的公司，虽然在 HAE 治疗领域进行了深入的研究，但在市场上的影响力相对较小。Sebetralstat 的成功获批上市，不仅为公司带来了巨大的商业机会，也使其在行业内的知名度和声誉大幅提高。公司的市值可能会因此而增长，吸引更多的投资者关注；同时，也能够吸引更多的优秀人才加入，进一步提升公司的研发实力和创新能力。
展望未来，HAE 药物的研发方向将呈现出多元化的趋势。随着 Sebetralstat 的成功上市，口服按需治疗药物的市场前景变得更加广阔，这将吸引更多的药企投入研发，预计未来会有更多、更优的口服按需药物涌现，市场竞争也将更加激烈 。口服预防药物的进一步优化也是一个重要的研发方向，目前 BioCryst 的 Berotralstat 虽然在预防领域取得了一定的成果，但仍有改进的空间，如提高疗效、减少副作用等，以更好地满足患者的需求。
组合疗法研究也将成为未来的热点，探索口服预防和口服按需药物的联用效果，有望为患者提供更全面、更个性化的治疗方案。例如，对于一些病情较为复杂的患者，可能需要同时使用预防药物和按需治疗药物，以达到最佳的治疗效果。针对不同 HAE 分型的靶向治疗也是一个重要的研发方向，HAE 存在多种分型，不同分型的发病机制和临床表现可能存在差异，因此开发针对不同分型的靶向治疗药物，能够提高治疗的精准性和有效性。随着基因治疗技术的不断发展，未来也可能会出现针对 HAE 的基因治疗方法，从根本上治愈这种疾病，但目前基因治疗仍面临着技术、安全性和伦理等多方面的挑战，需要进一步的研究和探索。
“口服化” 和 “患者友好型” 将成为未来 HAE 药物研发的核心趋势 。随着医疗技术的不断进步和患者需求的不断提高，研发更加便捷、有效、安全的治疗药物，将是药企在 HAE 治疗领域取得成功的关键。只有不断创新，满足患者的未满足需求，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。
结语
从长期依赖注射治疗到口服药物的出现，HAE 治疗领域正经历着一场意义深远的变革。口服药物 Sebetralstat 和 Berotralstat 的相继问世，不仅为患者带来了更便捷、更个性化的治疗选择，显著改善了患者的生活质量和疾病管理体验，也对 HAE 治疗市场格局产生了巨大的冲击，促使行业竞争更加多元化。我们期待未来能有更多创新药物和治疗方式出现，进一步优化 HAE 的治疗策略，为全球 HAE 患者带来更多希望，彻底改变他们与疾病相伴的生活轨迹。
参考：
Investors & News
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