在in-vivo CAR-T（体内CAR-T）接连的大额公司并购之后。日前，世界顶级医学期刊《柳叶刀》刊登了一篇文章，显示一款体内BCMA CAR-T治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的客观缓解率（ORR）为100%。这下，体内CAR-T的风暴是藏不住了。
体内BCMA CAR-T
图片来源：参考资料1
这款体内BCMA CAR-T是来自EsoBiotec与普瑞金联合开发的ESO-T01，结合了EsoBiotec的工程化纳米抗体慢病毒平台ENaBL和普瑞金专利的抗BMCA的单域抗体。2025年3月，阿斯利康以10亿美元的总金额收购了EsoBiotec，获得了该资产。
ESO-T01是一款纳米抗体靶向、免疫屏蔽的慢病毒载体，其携带人源化BCMA单域抗体CAR，用于体内T细胞工程。
其为了避免慢病毒对哺乳动物细胞的广谱嗜性，对水泡性口炎病毒糖蛋白G的关键残基发生突变；病毒膜被设计为过表达CD47，从而抑制单核吞噬系统的吞噬作用；以及整合抗TCR纳米抗体以实现T细胞靶向。此外，敲除主要组织相容性复合物（MHC）I 类基因，减少免疫排斥风险。
CAR上游区域包含（由Chromatin Bioscience开发的）T细胞特异性合成启动子，由抗BCMA单域抗体（重链可变域）、人CD8铰链/跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ活化结构域（CN109134665B）组成。
ESO-T01在临床前小鼠模型中显示出良好的安全性和有效性。
这篇《柳叶刀》文章中展示了四名接受最低剂量ESO-T01治疗的r/r MM患者的首次人体数据。值得注意的是，该研究也是首个用体内CAR-T治疗MM的人体研究。
可控的安全性
在这项由武汉协和医院梅恒教授领衔的开放标签、单臂、剂量递增1期临床试验（NCT06691685）中，2024年11月19日-2025年1月20日，有4名成年（≥18岁）MM患者入组，经过（根据国际骨髓瘤工作组缓解标准），经确认表达BCMA，至少接受过两线先前治疗并显示疾病进展或对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药，且存在可测量疾病。
所有患者均接受单次静脉输注ESO-T01，初始剂量为2.0×108转导单位，既往无血液分离和淋巴细胞耗竭。预先给予盐酸异丙嗪进行预防。尽管方案中未明确规定，双氯芬酸钠栓剂由临床医生酌情给予，以防止输注后体温急剧升高。基于患者1的输注后反应，患者2-4在输注前额外给予20 mg地塞米松。ESO-T01输注后，所有患者均接受24小时心电图监测，并作为安全预防措施在最初48小时内与他人隔离。该措施并非方案预先规定，而是出于对潜在交叉感染的担忧而采取。
对所有患者评估细胞因子释放综合征（CRS），患者1、2、4观察到3级CRS，患者3观察到1级CRS。淋巴细胞计数在最初12小时内急剧下降，随后在输注后48小时逐渐恢复。在第8-12天，所有患者均发生1级CRS，以发热为特征，持续1-4天。IL-6和IL-10出现第二个峰值。值得注意的是，脑脊液中肿瘤负荷最高的患者4在第8天出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS和ICANS均通过糖皮质激素的给予得到完全控制。
输注后出现3-4级血液学毒性，包括中性粒细胞减少（患者1、2和4）、白细胞减少（患者2和4）、血小板减少（患者3和4）和淋巴细胞减少（患者2、3和4），但大多数毒性在随访期间恢复至基线。患者2和4在28天内出现肺部感染，经抗生素治疗后得到控制。
输注后，在患者的尿液、唾液和脑脊液中未检测到病毒，外周血中的病毒滴度在前12小时内达到峰值，并在输注后48小时降至几乎检测不到的浓度。值得注意的是，患者4表现出病毒滴度的最高峰，这与第1天的细胞因子升高相吻合。
输注后淋巴细胞急剧减少，可能是由于T细胞被TCR纳米抗体激活后从循环中迁移。早期的反应很可能是由于病毒介导的急性免疫激活引起的，正如之前在灵长类动物中报道的那样。CRS的发展与CAR-T细胞扩增一致。
ORR：100%
截至2025年4月1日，所有4名患者完成2个月随访，前2例完成3个月随访。
2例达到严格的完全缓解（sCR）：患者1在2个月时达到sCR，髓内及髓外病灶完全消退；患者2在第28日达到sCR，病灶完全消退。
2例获得部分缓解（PR）：患者3、4获得PR，28日时肿瘤负荷缩小，骨髓微小残留病灶（MRD）阴性。2个月随访时，患者3血清蛋白电泳及游离轻链浓度恢复正常，患者4指标进一步下降。
图片来源：参考资料2
外周血中的CAR-T细胞首先在第4-8天检测到，在第10-17天达到峰值，并在骨髓、肿瘤组织、胸腔积液和脑脊液中也可检测到。
另外，值得注意的是，ESO-T01的起始剂量设定为人等效剂量的十分之一，根据小鼠体重有效剂量计算。尽管显著低于先前在非人类灵长类动物中报道的具有良好耐受性的剂量（7.5×109转导单位/公斤），但ESO-T01在输注后0-28天产生最大的浓度和曲线下面积与idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel相当。
小结
事实上，从2024年开始，体内CAR-T就成为诸多MNC们的投资合作倾向选择，包括艾伯维、阿斯利康、诺华、安斯泰来等。
除了MNC的入场之外，越来越多的科学证据也在证明体内CAR-T具有积极的疗效和安全性，同时基于体内CAR-T更好的可及性，使得体内CAR-T正在成为成为新的热门方向。
参考资料：
1.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma Xu, Jia et al. The Lancet, Volume 0, Issue 0
2.https://www.thelancet.com/cms/10.1016/S0140-6736(25)01030-X/attachment/f8098029-ec9b-4a3c-9f16-da80d4b27469/mmc1.pdf
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