基于 mRNA 的疗法已经彻底改变了从遗传疾病到传染病和恶性肿瘤等一系列疾病的治疗方式。脂质纳米颗粒（LNP）因其在新冠 mRNA 疫苗研发中的作用而得到证实，是目前唯一获得临床批准的 mRNA 递送载体，并在蛋白质替代疗法和基因编辑方面展现出显著潜力。
然而，脂质配方的 RNA 疫苗在临床应用中与人类剂量限制性全身炎症反应相关，导致许多副作用，包括疼痛、肿胀和发热。与只需少量抗原就能引发强烈免疫反应的预防性 mRNA 疫苗不同，治疗性 mRNA 需要多达 1000 倍的蛋白质才能达到治疗窗口。这种更高的要求可能会导致反应原性增强，并可能反过来通过激活内源性 RNA 传感器而降低 mRNA 转染效率。此外，LNP 固有的反应原性可能会加剧许多常与炎症相关的慢性疾病的进展，从而给使用 mRNA 疗法治疗慢性疾病带来额外的挑战。
因此，要想充分发挥 mRNA 作为治疗药物的全部潜力，关键在于提高 mRNA 的递送效率，同时将反应原性降至最低。
2025 年 7 月 14 日，北京大学药学院苗蕾研究员联合中国科学院化学所吕雪光研究员，南方科技大学王泽峰教授及北京大学人民医院副主任医师丁晶，在 Nature communications 期刊发表了题为：Boosting RNA nanotherapeutics with V-ATPase activating non-inflammatory lipid nanoparticles to treat chronic lung injury 的研究论文。
可该研究开发了一种可雾化吸入的非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP），通过激活 V-ATP 酶，增强 RNA 纳米疗法治疗慢性肺损伤。
脂质纳米颗粒（LNP）是 mRNA 递送的一种很有前景的平台。然而，由于其反应原性和递送效果不佳，其在炎症性肺部疾病中的应用受到限制。
在这项最新研究中，研究团队通过将从天然产物库中鉴定出的熊果酸（Ursolic Acid）纳入一种可生物降解的阳离子磷酰胺衍生脂质纳米颗粒（LNP）配方中，开发出一种非炎性脂质纳米颗粒（non-inflammatory LNP，简称为 NIF-LNP）。与含有可电离脂质 ALC-0315 的 LNP 相比，NIF-LNP 在肺部的蛋白质表达水平增强了 40 倍，且未引起明显的反应原性。
进一步全基因 CRISPR 筛选显示，熊果酸能够激活 V-ATP 酶复合物，一方面促进内体酸化，增强可电离脂质与内体膜的融合，加速 mRNA 的胞质释放；另一方面维持内体稳定，避免内体膜大面积破裂，并招募 ESCRT 蛋白修复内体损伤。
此外，该研究还发现，使用 NIF-LNP 递送细胞内昼夜节律调节基因 NR1D1 的 mRNA，在支气管肺发育不良和特发性肺纤维化中显示出显著的治疗效果。
为提高临床可行性，研究团队开发了一种冻干制剂，具有良好的雾化和冻干稳定性，稳定性可保持 90 多天，经过雾化吸入后，在临床前的小鼠、幼鼠和比格犬模型显示出高效的 mRNA 转染效果。
总的来说，该研究开发的这种激活 V-ATP 酶的可雾化吸入的非炎性脂质纳米颗粒（NIF-LNP），为治疗各种慢性炎症性肺部疾病提供了一种可行策略。
北京大学药学院苗蕾研究员、中国科学院化学所吕雪光研究员，南方科技大学王泽峰教授以及北京大学人民医院副主任医师丁晶（兼共同第一作者）为论文的通讯作者。沈阳药科大学博士生赵志强、北京大学药学院博士生单新竹、北京大学药学院博士生马斌为论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-61688-z
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