长久以来，许多免疫疗法疗法专注于利用T细胞来治疗癌症，例如T细胞接合器，CAR-T，免疫检查点抑制剂等等。
然而，这类使用T细胞的免疫疗法常常对“冷肿瘤”效果有限，这类肿瘤因缺乏T细胞浸润而难以通过激活适应性免疫实现治疗。
近日，来自Lady Davis医学研究所，麦吉尔大学，玛格丽特公主癌症中心和麻省理工学院的一个联合研究团队发现，通过重新训练中性粒细胞可以获得冷肿瘤的杀伤能力。
相关成果发表于Science子刊Science Advance上。
中性粒细胞的缺点
中性粒细胞是先天免疫系统中寿命最短的免疫细胞（通常仅存活数小时至几天），在体内难以长期维持功能。这种特性导致其难以像T细胞（可长期存活并形成免疫记忆）那样提供持续的抗肿瘤效应，限制了疗法的持久性。
这一特性同时也使得中性粒细胞难以在体外大规模扩增，且易在体外培养过程中提前激活或凋亡，导致细胞数量和质量不稳定。相比之下，T细胞（如CAR-T疗法）和NK细胞（如CAR-NK）的体外扩增技术已相对成熟。
更关键的是，中性粒细胞发挥的是类似双刃剑的效果，中性粒细胞的核心功能是释放活性氧（ROS）、炎性细胞因子（如TNF-α、IL-8）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），这些机制在杀伤病原体或肿瘤细胞的同时，也可能损伤正常组织，引发过度炎症反应（如细胞因子风暴）或促进肿瘤微环境中的慢性炎症，反而可能加速肿瘤进展。
最后，中性粒细胞还存在不同亚型（如促肿瘤的N2型和抗肿瘤的N1型），其功能受肿瘤微环境（TME）动态调控。精准重编程特定亚型以发挥抗肿瘤作用极具挑战性，现有技术难以有效区分和靶向。
如何解决现有难点
研究人员发现，通过系统性给予TLR3、TLR4或TLR9激动剂（如polyIC、CRX527、CpG-B），直接激活中性粒细胞中的NF-κB信号通路。这一通路不仅上调抗肿瘤相关基因（如分泌颗粒、NADPH氧化酶组件），还可能通过抑制凋亡相关蛋白（如Bcl-2家族）延长中性粒细胞的存活时间，使其在肿瘤微环境中持续发挥功能。另外这些TLR激动剂还可以在激活中性粒细胞的同时，避免过度激活其他免疫细胞（如巨噬细胞），减少全身性炎症风险。
而另外一方面，线粒体复合物I抑制剂（如苯乙双胍）通过复合物I抑制剂，可以增强线粒体ROS产生，与中性粒细胞自身的NADPH氧化酶产生的ROS协同作用。抑制肿瘤细胞能量代谢，并能够间接增强中性粒细胞的氧化应激能力。这种代谢调控可能延缓中性粒细胞的功能衰退，使其在短时间内高效执行杀伤任务。
研究人员采用系统性Toll样受体（TLR）激动剂（如TLR3激动剂polyIC、TLR4激动剂CRX527、TLR9激动剂CpG-B）与线粒体复合物I抑制剂（苯乙双胍、IACS-010759）联合治疗策略，在多种乳腺癌小鼠模型（包括ER+、HER2+及三阴性乳腺癌）中开展实验。
小鼠模型实验表明，联合治疗显著抑制原发肿瘤生长及转移（如肺、脑转移），而这一疗法在免疫缺陷小鼠模型中仍有效。
总结
该策略为像乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）那样的冷肿瘤提供了新型治疗方向，突破了传统免疫疗法仅依赖T细胞的局限。期待未来有更多成果推出。
参考来源：
John Heath et al, Complex I inhibition combined with TLR activation in the breast tumor microenvironment educates cytotoxic neutrophils, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu5915
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