结直肠癌（CRC）是全球第三大致命恶性肿瘤，超过 30% 的结直肠癌患者在确诊时已处于晚期。新辅助放疗，无论是单独使用还是与化疗联合使用，在根治性和姑息性治疗中都发挥着关键作用。人们越来越认识到这是一种治疗局部晚期病例的标准且有效的方法，然而，仅有 15%-30% 的直肠癌患者能达到病理完全缓解（pCR），而其他患者可能仅有轻微响应或无响应，出现短暂缓解，甚至因放射抵抗而迅速出现疾病进展。因此，了解导致放疗失败的机制对于直肠癌的临床治疗至关重要。
2025 年 7 月 28 日，复旦大学附属肿瘤医院章真、张慧及东南大学附属中大医院肖泽彬等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Interferon-driven CAF reprogramming augments immunogenic response to neoadjuvant radiotherapy in colorectal cancer 的研究论文。
该研究发现了一类对放疗有响应的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群--ilCAF，在 ilCAF 中激活 IFN-γ/STING 信号通路可增强放疗效果，STING 激动剂与放疗协同作用，能够增强放疗效果并克服放疗抵抗性。
在直肠癌患者中，新辅助放疗的治疗效果受到癌症相关成纤维细胞（CAF）的可塑性和异质性的阻碍。然而，其潜在机制尚不清楚。
在这项最新研究中，研究团队对直肠癌患者的样本进行单细胞 RNA 测序，发现了一种具有高表达干扰素调节因子-1（IRF1）特征的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群--ilCAF，这些 ilCAF 在多种实体瘤（包括直肠癌）的放疗反应增强的肿瘤中富集。
从机制上来说，干扰素-γ（IFN-γ）信号驱动 ilCAF 的极化，通过分泌 CCL4/CCL5 吸引 T 细胞和树突状细胞。在放疗敏感和放疗耐药的结直肠癌中，IFN-γ/干扰素基因刺激因子（STING）信号通路的激活可重编程基质并增强抗肿瘤免疫。而在 CAF 中沉默 STING 会损害 ilCAF 的富集，并降低肿瘤对放疗的敏感性。将 STING 激动剂与放疗相结合，可实现强大的肿瘤抑制，为临床转化提供了有力的依据。
该研究的核心发现：
ilCAF（其特征在于表达 IRF1 和 CCL4）对放疗有响应。
IFN-γ 信号转导促使 ilCAF 极化以分泌 CCL4 和 CCL5；
在 ilCAF 中激活 IFN-γ/STING 信号通路可增强放疗效果；
STING 激动剂与放疗协同作用，增强其疗效并克服放疗抵抗性。
总的来说，这项研究强调了 IFN-STING 信号通路在调控 ilCAF 极化过程中的关键作用。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）亚型 ilCAF 的数量增多，能够通过分泌趋化因子 CCL4 和 CCL5，增强内源性免疫反应，最终有助于提高直肠癌患者的总生存率。这些发现突显了将 STING 激动剂与放疗相结合的转化潜力，为癌症治疗中的进一步探索提供了有力依据。值得注意的是，尽早启动这种联合策略可能会增强初始的抗肿瘤反应，并减轻治疗耐药性的出现。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00324-6
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