摘要：随着 Leqembi、Kisunla 等疾病修饰疗法获批，阿尔茨海默病（AD）研发热度持续升温，但这些药物的局限性推动行业重新聚焦症状管理。百时美施贵宝、 Acadia、大塚等企业正通过老药新用、机制创新等方式，开发针对精神症状、认知衰退的疗法，构建 "延缓进展 + 改善生活质量" 的整体治疗体系。这种转变不仅回应了中晚期患者的迫切需求，也让 AD 治疗从 "单一靶点攻坚" 迈向 "全病程管理"。
一、疾病修饰疗法的瓶颈：催生症状管理需求
2023-2024 年，Leqembi（百健 / 卫材）和 Kisunla（礼来）的获批标志着 AD 治疗进入 "疾病修饰时代"，但它们的短板日益凸显：仅适用于轻度至中度患者，对中晚期认知衰退无效；淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等副作用发生率较高；且无法缓解幻觉、躁动等精神症状。据阿尔茨海默病国际组织数据，2020 年全球痴呆患者达 5500 万，预计 2030 年增至 7800 万，其中超半数会出现精神行为症状。"这些症状是患者进入长期护理机构的主要原因，对家庭的冲击甚至超过记忆丧失。"Acadia 制药 CEO Catherine Owen Adams 指出。传统对症药物如胆碱酯酶抑制剂（如安理申）效果有限，行业亟需更有效的解决方案。
二、症状管理新探索：从老药新用到机制突破
药企正通过多元路径填补空白，形成差异化布局：1. 抗精神病药物跨界应用
百时美施贵宝（BMS）的 Cobenfy 成为焦点。该药最初由礼来研发用于 AD，后经 Karuna Therapeutics 改造为 M1/M4 受体激动剂与抗胆碱能药物的复方制剂，2024 年获批治疗精神分裂症。如今 BMS 重启其 AD 根源，在 III 期 ADEPT-2 试验中评估其对 AD 相关精神病（幻觉、妄想）的疗效，400 名患者数据预计年底公布。
"早期试验显示它对精神病症状的改善显著，我们希望回归其最初的治疗使命。"BMS 神经科学研发副总裁 Ken Rhodes 表示。2. 精准靶向精神症状
Acadia 的 ACP-204 是 5-HT2A 受体反向激动剂，其前代药物 Nuplazid 已获批治疗帕金森病精神病。目前它在 II 期试验中针对 AD 相关精神病，预计 2026 年夏公布数据。与传统抗精神病药相比，其副作用更少，降低了老年患者的死亡风险（此类药物曾因增加 70% 死亡率被加黑框警告）。大塚与灵北的 Rexulti 则走在前列，2023 年成为首个获批治疗 AD 躁动的药物。尽管仍带黑框警告，但其在临床试验中显著降低了患者的攻击行为和情绪波动，为中晚期患者提供了重要选择。
三、整体治疗体系：从 "修饰疾病" 到 "改善生活"
行业正构建 "全病程干预" 框架：早期用 Leqembi/Kisunla 延缓进展，中期用 Cobenfy/Rexulti 控制精神症状，晚期通过认知训练、家庭护理支持提升生活质量。这种转变背后，是对 AD 复杂性的重新认知 -- 它不仅是淀粉样蛋白沉积的问题，还涉及 tau 蛋白缠结、神经炎症、神经递质失衡等多重机制。BMS 的布局颇具代表性：除 Cobenfy 外，其 eIF2B 激活剂（I 期）靶向整合应激反应，旨在保护突触功能；FAAH/MAGL 双抑制剂（II 期）调节神经兴奋性，缓解躁动和癫痫样发作。"我们既要阻止疾病进展，也要让患者活得更有尊严。"Rhodes 强调。礼来也在扩展边界：Kisunla 的剂量优化方案降低了 ARIA 风险；III 期 TRAILBLAZER-ALZ 3 试验探索在无症状人群中预防发病；而诺和诺德的司美格鲁肽（III 期 EVOKE 试验，9 月出结果）则试图将代谢调控与神经保护结合，开辟全新路径。
四、挑战与展望：平衡风险与获益
症状管理疗法仍面临争议。传统抗精神病药的黑框警告阴影未散，Rexulti 获批时咨询委员会曾激烈争论其风险收益比；Cobenfy 的精神分裂症 III 期试验曾因疗效不足失败，其 AD 数据需严格验证。支付方的态度也至关重要。AD 症状疗法年治疗费约 1-2 万美元，若不能显著减少住院率或护理成本，医保覆盖可能受限。但分析师认为，随着整体治疗理念普及，这类药物的市场规模有望从当前的 15 亿美元增至 2030 年的 50 亿美元。对患者而言，这种转变意味着更多希望。一位 AD 患者家属表示："我们不仅需要药物延缓衰退，更需要让亲人在清醒时少些痛苦、多些平静。" 当行业从 "治愈疾病" 的执念转向 "改善生活" 的务实，阿尔茨海默病的治疗图景正变得更加立体而温暖。
参考来源：https://www.biospace.com/drug-development/as-alzheimers-space-heats-up-biopharma-leans-in-to-holistic-treatment
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