分泌蛋白（例如细胞因子、生长因子和可溶性酶）介导着广泛的生理功能，包括细胞间信号转导和免疫反应。尽管研究历史悠久，但基于分泌蛋白的抗癌疗法仍存在诸多局限性。例如，很少有患者对工程改造的 IL-2 产生客观反应。同样，抗细胞因子疗法往往无法带来临床益处。
这些治疗局限性的背后是缺乏对癌症中分泌蛋白功能的系统性认识。人类基因组中约有 1903 个编码分泌蛋白的基因，但其中 61% 的基因在文献中未见有与癌症相关的功能报道。大多数关于分泌蛋白的基础和治疗性研究都集中于约 100 种广为人知的细胞因子（例如 IL-2、IL-15、VEGF 或 TGF-β），而大部分的分泌蛋白库仍未被探索。这种偏见在很大程度上源于用于研究生理环境中分泌蛋白的方法存在局限性。
2025 年 7 月 28 日，美国国家卫生研究院/美国国家癌症研究所姜鹏团队联合香港大学关新元团队（博士后龚兰奇、罗洁为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy 的研究论文。
该研究开发了癌症免疫大数据平台--CIDE，并利用该平台系统解析了人体中 1903 种编码分泌蛋白的基因在肿瘤免疫微环境中的调控作用，成功鉴定出 AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 等分泌蛋白是新的免疫检查点阻断（ICB）调控因子。
该研究进一步解析了 AOAH（酰氧酰基水解酶）通过双重机制增强免疫治疗--提高 T 细胞受体（TCR）对弱抗原的敏感性，增强抗肿瘤T细胞应答；通过清除抑制性脂质，解除其对树突状细胞的免疫抑制作用。 这些发现为实体瘤免疫治疗开辟了全新路径。
龚兰奇博士，现为香港大学助理教授，专注于肿瘤微环境的计算与实验研究及其对免疫治疗和靶向治疗的意义。龚兰奇本科和硕士毕业于纽约大学，博士毕业于香港大学，师从关新元教授，2023-2025 年在美国国立卫生研究院/国家癌症研究所江鹏研究员实验室进行博士后研究。
分泌蛋白是细胞间通讯的中枢介质，在多种疾病中可作为治疗靶点。然而，编码分泌蛋白的约 1903 个人类基因难以通过常规遗传学方法进行系统性研究。
为了克服这一障碍，更广泛地说，为了发现新的癌症治疗方法，研究团队开发了一个癌症免疫大数据平台--CIDE（Cancer Immunology Data Engine），其整合了 90 个组学数据集，涵盖了 8575 个肿瘤样本的免疫治疗结果，涉及 17 种实体瘤类型。
CIDE 能够系统性识别所有与免疫治疗结果相关的基因。研究团队重点关注了 CIDE 优先筛选出的那些之前未被发现与癌症有关的分泌蛋白，并在小鼠模型中验证了 AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 对免疫检查点阻断（ICB）的调控作用。
研究团队进一步验证了其中排名首位的热门靶点--酰氧酰基水解酶（AOAH），其通过增强 T 细胞受体（TCR）对弱抗原的敏感性，以及通过清除免疫抑制性的花生四烯酰磷脂酰胆碱及其氧化衍生物，来保护树突状细胞的抗原递呈和共刺激功能，在多种肿瘤模型中增强了免疫疗法的效果。
总的来说，该研究通过开发癌症免疫大数据平台 CIDE，系统分析了 5957 名癌症患者接受免疫治疗后的 8575 组多组学数据（涵盖17种实体瘤），系统揭示了分泌蛋白在免疫治疗中的关键作用。
该研究的核心发现如下：
CIDE：系统性解析癌症中分泌蛋白功能的新工具
数据广度：整合 90 个多组学数据集，涵盖免疫治疗临床结果（例如疗效、耐药性、超进展等）。
功能定位：高效筛选与免疫治疗响应相关的基因，突破传统遗传学研究分泌蛋白的技术瓶颈。
开放资源：公开数据库（https://cide.ccr.cancer.gov），助力个性化免疫治疗研究。
新靶点发现：分泌蛋白调控免疫治疗响应
关键分子：AOAH、CR1L、COLQ、ADAMTS7 等分泌蛋白被确认为免疫检查点阻断（ICB）的调控因子。
机制突破：AOAH 通过双重机制增强免疫治疗--提高 T 细胞受体（TCR）对弱抗原的敏感性，增强抗肿瘤T细胞应答；通过清除抑制性脂质，解除其对树突状细胞的免疫抑制作用。
转化医学意义
克服现有疗法局限性：传统细胞因子疗法（例如 IL-2、VEGF 抑制剂）存在响应率低、疗效不稳定等问题，CIDE 筛选的分泌蛋白为新一代免疫治疗提供精准靶标。
多瘤种适用性：AOAH 在多种肿瘤模型中的普适性验证提示其作为广谱免疫增强剂的潜力。
未来方向
扩展分泌蛋白功能图谱：针对 61% 的此前未被发现与癌症相关的分泌蛋白基因，挖掘潜在调控免疫微环境的新分子；
靶向脂质-免疫互作：基于 AOAH 相关的脂质代谢通路开发小分子药物或联合疗法；
临床转化验证：推动 AOAH 等分子作为生物标志物或治疗靶点的临床前及临床试验。
本研究通过系统性多组学分析，揭示了分泌蛋白在免疫治疗中的多维调控网络，为癌症治疗从"经验驱动"向"数据驱动"的范式转变提供了新路径。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00793-7
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