Nature：肝癌免疫治疗新靶点——ACLY

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作者：王聪来源：生物世界

2025-08-04

免疫抑制性的肿瘤微环境在诸如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌（MASH-HCC）等癌症中很常见。

免疫抑制性的肿瘤微环境在诸如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌（MASH-HCC）等癌症中很常见。尽管免疫细胞的代谢会影响其效应功能，但我们对于肿瘤代谢对免疫原性的影响却知之甚少。

ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）将底物供应和线粒体代谢与脂质生物合成及基因调控联系起来。尽管抑制 ACLY 在多种肿瘤中显示出抗增殖作用，但由于抑制剂开发方面的挑战以及代偿性代谢途径的存在，其临床转化受到了限制。

2025 年 7 月 30 日，加拿大麦克马斯特大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer 的研究论文。

该研究表明，抑制 ACLY 可促进肿瘤免疫并抑制肝癌，研究团队进一步开发了新型 ACLY 小分子抑制剂--EVT0185，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌（MASH-HCC）小鼠模型中抑制肿瘤，并增强标准治疗方案的治疗效果。

2025 年 7 月 30 日，加拿大麦克马斯特大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer 的研究论文。

癌细胞会重编程其代谢过程，以支持不受控的生长并躲避免疫系统的监视。这些代谢适应通常包括增强的糖酵解和从头脂质生成，从而能够持续进行生物量的生成和增殖。与此同时，这些途径通过限制关键营养物质的供应以及生成乳酸和琥珀酸等免疫抑制副产物来重塑肿瘤微环境。因此，肿瘤代谢不仅为癌细胞的内在生长提供能量，还促进了免疫逃逸。

肝细胞癌（HCC）就体现了代谢功能障碍与免疫抑制之间的相互作用。尽管肝细胞癌曾经主要与病毒性肝炎、酒精和毒素有关，但如今越来越多地由代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）所驱动。

与病毒驱动的肝细胞癌相比，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌（MASH-HCC）发生在一种独特的免疫抑制性的肝脏微环境中，这种环境对免疫治疗具有抗性。尽管近期的临床观察表明，诸如肿瘤内脂肪变性、B 细胞浸润减少以及趋化因子 CXCL13 表达下调等特征可能会影响 MASH-HCC 的免疫反应性，但将肿瘤代谢与免疫调节联系起来的机制仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队使用一种能够模拟人类 MASH-HCC 疾病的小鼠模型，对肝细胞和肿瘤中的 ACLY 进行基因抑制，使肿瘤病变减少了 70% 以上。

为了评估该通路的治疗潜力，研究团队通过表型筛选鉴定出了一种新型的 ACLY 小分子抑制剂--EVT0185。EVT0185 在肝脏中由 SLC27A2 转化为辅酶 A 硫酯，通过冷冻镜结构分析发现，EVT0185-辅酶 A（EVT0185-CoA）直接与 ACLY 的辅酶 A 结合位点相互作用。

研究团队通过表型筛选鉴定出了一种新型的 ACLY 小分子抑制剂——EVT0185。