CAR-T 细胞疗法在血液系统癌症领域取得了巨大成功，但在实体瘤的治疗中，还需要攻破重重"铜墙铁壁"，例如 T 细胞耗竭造成抗肿瘤活性下降，"on target off tumor"毒性误伤正常细胞，实体瘤微环境缺氧且充满抑制性的免疫细胞和分子，纤维结构的物理屏障，不仅抑制 CAR-T 细胞的免疫反应，还不利于其定位和浸润。
近期，Immune Discovery 期刊发表了一篇题为：Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors 的综述论文，该综述论文阐述了 CAR-T 细胞疗法的基本原理，深入探讨了其面临的挑战，细化分析 CAR-T 细胞疗法在免疫检查点抑制、靶向抗原选择、基因编辑、双靶点、联合疗法等领域的探索，并进一步探讨了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的应用进展和进步。
CAR-T 细胞疗法在实体瘤领域的新突破
免疫检查点"双剑合璧"
PD-1 持续表达会抑制 CAR-T 细胞的活化和增殖，研究发现，阻断 PD-1 信号转导可以有效增强 CAR-T 细胞的持久性，并减少 T 细胞耗竭。比如使用 PD-1 抗体、shRNA 阻断免疫检查点或引入 PD-1 显性负受体，破坏 PD-1/PD-L1 通路，成功恢复 CD28 CAR-T 细胞的效应功能。设计能够分泌阻断 PD-1 的 scFv 的 CAR-T，可显著增强 CAR-T 细胞自身和肿瘤特异性 T 细胞的抗肿瘤活性。
有研究发现，将 CAR-T 细胞治疗与局部 CD47 阻断相结合，可在体外和肿瘤微环境中逆转骨髓单核细胞的免疫抑制。CD47 是一种先天免疫检查点跨膜糖蛋白，广泛表达于多种癌细胞表面，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白 SIRP 结合，协助肿瘤细胞逃逸，还可与血小板反应蛋白 TSP-1 结合，抑制信号转导并促进肿瘤细胞增殖。EGFRvIII-SGRP CAR-T 细胞能够分泌 CD47 阻断剂 SGRP，既靶向 EGFRvIII 阳性细胞，又解除 CD47 介导的免疫抑制。
靶向免疫抑制细胞
髓系来源的免疫抑制细胞 MDSC 抑制 T 细胞活性，降低细胞毒性 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，同时还分泌免疫抑制因子，进一步削弱免疫系统的功能，具有促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸的功能。研究发现，阻断 CXCR2，阻止 MDSC 向肿瘤迁移能显著提高 CAR-T 细胞的浸润和治疗效果。在一种靶向结直肠癌（CRC）相关抗原 CEA CAR-T 细胞中，含有自分泌 PD-1-TREM2 scFv，能够阻断 PD-1/PD-L1 通路，并调节 MDSC 和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），在小鼠模型中表现出显著的肿瘤根除能力，并超过仅分泌 PD-1 的 CAR-T 细胞疗效。
"超级装甲"靶向细胞因子
CAR-T 细胞的细胞因子工程改造是克服实体瘤局限性的有希望策略之一。将膜结合 IL-12 分子导入 CAR-T 细胞，在体外表现出增强的抗原依赖性增殖，且在人卵巢异种移植模型中具有强大的体内治疗功效。同时表达 IL-15 的 GPC3 CAR-T 细胞增殖显著提升。共表达膜结合 IL-15 的 CAR-T 在有效性、浸润、肿瘤抑制等方面都有增强，还能激活 NK 细胞和减少 M2 型巨噬细胞。
IL-18 能增强 T 细胞和 NK 细胞活性，促进 INF-γ 的产生，进而改善肿瘤的免疫微环境。"装甲型" CAR-T 经过经过基因工程改造，增强其额外功能。比如在小鼠模型中，IL-18 装甲型 CAR-T 细胞具有良好的抗肿瘤效果。GD2-IL-18 CAR-T 是德国科研人员开发的一种靶向 GD2 的 CAR-T 细胞产品，通过诱导性分泌 IL-18 增强抗肿瘤效应，能够根除 GD2 阳性的肿瘤异种移植物。
抑制 TGF-β 通路能够同时缓解T细胞衰竭和抑制细胞因子的过度释放，因此成为优化 CAR-T 细胞治疗的潜在靶点。共表达 SMAD7 的 CAR-T 细胞能有效抑制 TGF-β 通路，提高 CAR-T 治疗实体瘤的效果。靶向 IL-13Rα2 和 TGF-β 的双特异性 CAR-T 细胞提高胶质瘤模型小鼠的生存率。
EGFR 在肿瘤细胞中过表达，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。特异性靶向 EGFRvIII 的第二代 CAR-T 细胞在胶质瘤患者中具有较高的抗肿瘤效果。双靶点 CAR-T 细胞（EGFR和IL-13Rα1）可使胶质母细胞瘤类器官中的肿瘤细胞减少和溶解。EGFR-SMAD7 CAR-T 细胞在第20天导致肿瘤完全消除。研究人员还开发出一种在酸性环境中对实体瘤高效的 EGFRvIII CAR-T 细胞。
ECM 降解新技术
肿瘤细胞外基质（ECM）是阻碍 CAR-T 细胞浸润和移动的主要原因之一。有科研人员利用 synNotch 技术构建 CAR-T 细胞，能够在肿瘤微环境中特异性识别并分泌 ECM 降解酶。从而增加 CAR-T 细胞对肿瘤的浸润能力，并清除实体瘤。
基因编辑多重设计
中山大学的研究团队构建了 PTG-T16R-scFV-CAR-T 细胞，通过敲低 PD-1、Tim-3、Tigit、TGF-βR、IL-10R、IL-6R 这六种抑制因子，增强了 CAR-T 细胞抗胆管癌活性。在实体瘤异种移植模型中，敲低人 CAR-T 细胞中的 Nrf2 已被证明可提高瘤内 CAR-T 细胞的存活和功能，有效控制肿瘤生长。
总的来说，CAR-T 作为一种创新性细胞疗法，在实体瘤治疗中受到复杂的肿瘤微环境影响。通过多种策略对 CAR-T 进行工程化改造，例如免疫检查点抑制、细胞因子共表达、靶向特定抗原等，有望逆转 T 细胞耗竭，提高抗肿瘤能力。
义翘神州提供多种类型靶点蛋白，具有高纯度、高活性等特性，助力 CAR-T 细胞开发。通过 VLP、Nanodisc、Detergent 三大跨膜蛋白技术平台，自主开发了 GPRC5D、Claudin 18.2、SSTR2 等多次跨膜靶点蛋白。还提供多种标记类型的靶点蛋白，灵活满足 CAR-T 不同研发需求。
参考文献：
Yitong Li, et al. Advances in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors. Immune Discovery 2025, https://doi.org/10.70322/immune.2025.10006
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