2022年时，辉瑞花了54亿美元收购了Global Blood Therapeutics（GBT）公司，现如今作为收购标的三款核心管线，其中两款已经暴雷。
2024年Oxbryta退市，如今inclacumab临床失败，现在只剩下GBT601（osivelotor）仍在继续。前景也不容乐观。
辉瑞似乎当了一回大冤种，但果真如此吗？
如果我们代入辉瑞的视角来审视整个收购过程，会发现辉瑞方面的决策可能是非常灾难性的，现在出现这一结果并不“冤”。
加速上市并不代表高枕无忧
从当初辉瑞的动机来看，辉瑞主要是布局镰状细胞病（SCD）领域，尤其是看中核心管线Oxbryta的市场潜力。
Oxbryta是一种血红蛋白S（HbS）聚合抑制剂，卖点在于是首个针对SCD根本病因（HbS聚合）的口服药物。
从机制上来讲，该药物通过增加血红蛋白对氧气的亲和力，抑制HbS的聚合，从而减少红细胞的镰状化和破坏，改善溶血性贫血和氧气运输，潜在地改变镰状细胞病（SCD）的进程。
Oxbryta于2019年11月获得美国FDA的加速批准，用于治疗成人和12岁及以上儿科患者的镰状细胞病。随后，在2022年2月，欧盟委员会（EC）也批准了Oxbryta的上市许可，用于治疗12岁及以上成人和儿童患者镰状细胞病引起的溶血性贫血，可作为单一疗法或与羟基脲联合使用。
当时硅谷银行证券其实很看好其未来市场，预测其2030年销售额可达27亿美元，2023年该药物的全球销售额3.28亿美元看起来也不错。
或许是SCD领域的潜力吸引了辉瑞，而在整个收购过程中，GBT被收购的过程堪称一场教科书级的竞标战。
GBT管理层通过引入多家竞标者（尤其是辉瑞和不具名的“公司A”之间的竞标），将原本53美元/股的初始报价推高至68.5美元/股，最终以54亿美元总价成交。这一过程中，GBT充分利用了竞标者的竞争心理，通过“最佳和最终报价”的机制迫使辉瑞多次加价。
有趣的是，A公司在5月入局，谨慎的一步步提出报价，而辉瑞是后来者，在7月入局后，只花了两个星期进行尽职调查。8月就进行了收购。
而在给出67.5美元报价，收购还没完成时，辉瑞CEO就致电GBT高层表示了对SCD患者社区的关心，过早展示出了势在必得的底牌。接下来，GBT高层又让出价67.5美元的辉瑞和出价65美元的A公司竞价，导致辉瑞又被GBT硬抬了1美元股价。
现在一想，辉瑞只花了2个星期的尽职调查是否充分评估了研发风险？还是说当年辉瑞的新冠疫苗收入太多财大气粗？
这一切不为人知。说到底SCD本身就不是个患者支付能力很强的市场，疾病开发风险也大，是否真的值得辉瑞投入那么多？
更现实的是，药品本身安全收益并不过关，加速批准并不代表已经获批，54亿美元的收购，带来了54亿美元的风险。
2024年两项III期试验（GBT440-032和GBT440-042）显示，接受Oxbryta治疗的患者血管闭塞危机（VOC）发生率增加，两项III期临床中共有16例患者死亡。FDA和EMA调查后认定，Oxbryta的临床获益不再超过风险，这使得辉瑞于2024年9月宣布全球撤市。
罗氏弃子inclacumab
实际上，这次临床失败的inclacumab此前也有诸多问题。其靶点P-选择素（P-selectin）是一种细胞黏附分子，在血管内皮细胞和血小板表面表达，参与细胞间黏附，尤其在炎症和血栓形成中起关键作用。inclacumab通过结合P-选择素，阻断其与配体（如PSGL-1）的相互作用，从而减少镰状红细胞、血小板和白细胞与血管内皮的黏附。而减少粘附理论上降低血管闭塞性危象（VOCs）的发生频率和严重程度，改善血流和氧气输送。
最开始这款药物是罗氏研发的，罗氏此前完成了评估inclacumab在500多名患者中的安全性和药代动力学的临床研究，但在2期试验后，罗氏停止了其在冠状动脉疾病中的开发。2018年，罗氏将其以200万美元预付，1.25亿美元里程碑付款加版税的价格卖给了GBT。GBT便借用罗氏的数据提交IND。
诱使GBT买下该管线的原因或许是诺华竞品的成功在即。
这一赛道的竞品和先行者是诺华收购Selexys Pharmaceuticals获得的crizanlizumab，2019年11月，FDA加速批准crizanlizumab用于16岁及以上SCD患者，成为首个靶向P-选择素的SCD药物。2020年也获欧盟批准。
然而好景不长，2023年，该药物III期验证性临床STAND研究失败，Crizanlizumab组在减少VOCs方面未显著优于安慰剂组。甚至观察到严重副作用发生率高于安慰剂组。诺华因此停止Crizanlizumab的进一步开发。
前人的失败实际上足够让辉瑞对该靶点开发引以为戒，可能是该靶点可能存在固有局限，也可能是SCD复杂的作用机制让这种“治标不治本”的思路并不可行。
然而，inclacumab的两项III期临床仍然在继续推动。
2023年末到2024年初这段时间，作为竞品的Vertex/CRISPR的Casgevy和蓝鸟生物的Lyfgenia都相继上市了。结果到了2024年3月，辉瑞才宣布由于临床招募缓慢放弃了其中一项III期，当该研究于2023年11月24日结束时，预计的280名患者中只有72名入选。
当时，辉瑞甚至坚称，该终止不会影响该公司在2026年批准inclacumab的计划。但问题是……就算inclacumab成功上市，最后可能是要给罗氏付里程碑款项和版税的，未来销售额，甚至要取决于理论上能“治本”的基因治疗的销量。定价方面也会迎来问题。
而现在inclacumab的另外一项临床也失败了，这也意味着inclacumab彻底失去了价值。
由于inclacumab和Oxbryta的未来都不太妙，辉瑞仅剩下的最后一项SCD资产组合是收购得来的HbS聚合抑制剂osivelotor，该管线是Oxbryta的进阶版本，机制类似，但是药代动力学上更为优秀。
可问题是自从去年Oxbryta出现安全性问题后，FDA就暂停了osivelotor的临床。
目前的II/III期试验中不再接受新的患者入组，但已入组的患者仍可继续服用osivelotor。这使得原定于2028 年 10 月完成的初步试验计划已推迟至2030年12月。未来不容乐观。
总结
总的来说，回顾整个收购案，会觉得辉瑞的操作有许多不合理的地方。54亿美元花得确实很冤，但是管线很明显可能有问题，公司依旧哑巴吃黄连，继续推进。
参考来源：
https://www.oncologypipeline.com/apexonco/pfizers-global-blood-buy-fails-thrive
https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizers-scd-drug-fails-phase-3-study-latest-blow-global-blood-therapeutics-legacy
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