晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的患者中位生存期不足一年，这凸显了治疗方面迫切需要取得进展。
2025 年 8 月 19 日，CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June 教授团队等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Clinical and molecular dissection of CAR T cell resistance in pancreatic cancer 的研究论文。
该论文报告了一项 1 期临床试验，评估了抗 MSLN CAR-T 细胞疗法在晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的安全性和疗效。结果显示，该 CAR-T 细胞疗法在患者中耐受性良好，但效果不佳。研究团队进一步在小鼠实验中生死，在这些 CAR-T 细胞中同时敲除 ID3 和 SOX4 可提高长期无复发生存率。
联合化疗是转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的标准治疗方法，但总体疗效有限，PDAC 仍是致死率最高的恶性肿瘤之一。此外，尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法和 CAR-T 细胞疗法在其他多种癌症中取得了成功，但它们在 PDAC 中的疗效仍然有限。
间皮素（MSLN）是实体瘤 CAR-T 细胞疗法的一个颇具吸引力的靶点，因为它在包括PDAC 在内的多种癌症中均过表达。此外，MSLN 水平升高与 PDAC 患者的不良预后相关，并且与肿瘤进展有关。
该团队此前已开展了几项间皮素（MSLN）靶向的 CAR-T 细胞疗法的 1 期临床试验。首先，研究团队用经电穿孔导入了鼠源性抗人 MSLN ScFv SS-1 mRNA 的 T 淋巴细胞治疗了对化疗耐药的转移性 PDAC 患者。这使得 CAR 得到了短暂表达，并且在 5 名接受治疗的患者中有 2 名获得了病情稳定的最佳疗效。一项后续研究评估了基于 SS-1 的 CAR 在恶性胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺导管腺癌患者中的稳定转导情况。尽管这种疗法能够耐受，但疗效有限，15 名患者中仅有 11 名病情稳定，其中包括 5 名 PDAC 患者中的 2 名。
在该论文所述的 1 期临床试验中，研究团队评估了一种全人源抗 MSLN CAR 构建体（huCART-meso）在组织学确诊的转移性 PDAC 患者中的安全性和疗效。为了更好地理解治疗反应，研究团队报告了血液、腹水以及可评估转移灶的治疗前后配对活检的相关分析结果。研究团队还结合了体内小鼠模型和高通量基因组学实验，以深入了解 PDAC 患者对 CAR-T 细胞治疗产生耐药性的机制。
该 1 期临床试验分三个组（每组 3 名患者），1 组通过静脉注射输入 CAR-T 细胞，2 组通过腹腔输入 CAR-T 细胞，3 组通过肝动脉输入 CAR-T 细胞。结果显示，CAR-T 细胞耐受性良好，总体安全，未出现 3 级以上治疗相关不良事件。所有患者在转入长期随访前均已死亡。对于第 1 组，其中有 1 名患者在第 28 天时病情稳定，在第三个月时病情进展，所有 3 名患者在转入临终关怀前退出了研究；在第 2 组和第 3 组中，所有 6 名患者在第 28 天时均出现病情进展，均在研究期间死亡，其中 5 名死于疾病进展，1 名死于急性肾损伤。患者的中位总生存期为 6.7 周，中位无进展生存期为 3.9 周。
单细胞基因组学方法揭示，输注后的 CAR-T 细胞表达耗竭标志物，包括先前已确定的转录因子 ID3 和 SOX4，并且富含 GZMK+ 表型。在异种移植小鼠模型中，单独敲除 CAR-T 细胞的 ID3 或 SOX4 可增强疗效，但存在供体依赖性差异。单基因敲除细胞最终会失效，而 ID3 和 SOX4 双基因敲除的 CAR-T 细胞 则表现出更长的无复发生存期，这表明其具有持续的治疗效果，并为胰腺导管腺癌（PDAC）中设计更有效的 CAR-T 细胞提供了潜在途径。
该研究的核心发现：
抗 MSLN CAR - 细胞疗法在晚期胰腺导管腺癌患者中耐受性良好，但疗效有限；
转录组分析表明，输注道患者体内的的 CAR-T 细胞功能失调；
ID3 和 SOX4 双基因敲除的 CAR-T 细胞在体内诱导了长期无复发生存期。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00374-X
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