近日，诺华宣布了其在干燥综合征成人患者中评估 ianalumab（VAY736）的三期临床试验的积极顶线结果。两项试验均达到了主要终点，即在疾病活动度方面显示出统计学显著改善。这些结果支持了 ianalumab 的潜力，该药物已获美国FDA快速通道资格，诺华计划近期向全球监管机构递交产品的上市申请，其有望成为首个针对干燥综合征患者的靶向治疗药物。
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NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是首次全球三期临床试验，证明了在干燥综合征患者中疾病活动度的统计学显著降低。
Ianalumab 有望成为首个且唯一获得批准用于干燥综合征患者的靶向治疗药物。
在干燥综合征患者中，ianalumab 耐受性良好，并显示出良好的安全性特征。
诺华计划在即将召开的医学大会上展示其数据，并向全球卫生部门提交申请
Ianalumab的原研企业是MorphoSys，诺华在2024年收购了该企业，获得了ianalumab。在此之前，二者就启动了对该产品的开发合作。Ianalumab通过B细胞耗竭（ADCC）和抑制BAFF-R介导的B细胞功能和存活信号，双向靶向B细胞，是目前进度最快的BAFF-R抗体。
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干燥综合征
干燥综合征（Sj?gren's syndrome, SS）是一种系统性、慢性自身免疫性疾病，会导致炎症和组织损伤，影响全身。它主要影响外分泌腺，导致过度干燥，超过 90% 的患者会出现干眼和口干。该疾病是异质性的，患者会出现干燥、疲劳和全身疼痛，30-40% 的患者还会出现腺外器官受累。腺外表现可能非常多样，可能影响皮肤、肌肉骨骼系统、肾脏、肺和其他器官。患有干燥综合征的患者淋巴瘤风险增加。干燥综合征是最常见的风湿性自身免疫性疾病之一，大约影响 0.25% 的人口，估计有 50% 的患者未被诊断。干燥综合征在女性中的发病率是男性的 9 倍。B 细胞功能障碍在该疾病中起着重要作用，它会引起自身免疫反应，导致炎症和组织损伤。目前没有获得批准的系统性治疗方法，只有有限的对症治疗可以提供暂时和部分的对症缓解，这突显了对有效靶向疗法的需求。
Ianalumab（VAY736）
Ianalumab（VAY736）是一种新型全人源单克隆抗体，具有双重作用机制，主要用于治疗多种B细胞驱动的自身免疫性疾病，如干燥综合征、免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）等。
靶点：BAFF-R
作用机制：通过两种方式靶向 B 细胞，即通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）耗竭 B 细胞，并阻断 B 细胞功能和 BAFF-R 介导的信号。
知识点小栈
Ianalumab的轻重链序列如下：
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BAFF-R的表达与功能:
来源：https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285
表达特征
主要表达于成熟B细胞（如滤泡B细胞、边缘区B细胞）、活化B细胞及浆细胞表面，在脾脏和淋巴结中高表达，静止B细胞中表达水平较高，活化T细胞中表达极低。在B细胞分化过程中，BAFF-R在生发中心（GC）B细胞早期表达上调，随着向浆细胞分化逐渐下调。
核心功能：（1）维持B细胞存活（2）调控免疫耐受（3）支持B细胞分化。
BAFFR的信号通路和调控
来源：https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285
（1）NF-κB通路
当BAFF与BAFFR结合后，会招募TRAF3并激活激酶NIK。随后，NIK磷酸化IKKα，使其活化。活化的IKKα进一步促使RelB-p100复合物中的p100降解为p52。RelB-p52异二聚体随后进入细胞核，调控抗凋亡基因（如BCL-2）的表达。这一通路的主要功能是促进B细胞的存活，抑制细胞凋亡，从而维持B细胞的稳定性和功能。
（2）PI3K/AKT/mTOR通路
BAFFR通过TRAF2/6招募PI3K，PI3K催化PIP2转化为PIP3，从而激活AKT。AKT的激活进一步导致下游mTOR的磷酸化，mTOR通过调控代谢重编程，增强线粒体功能，并抑制凋亡蛋白（如BAD、FOXO）的活性。这一通路支持B细胞的增殖和能量代谢，为B细胞的生长和分裂提供必要的能量支持。在类风湿关节炎（RA）模型中，该通路直接驱动B淋巴细胞的异常扩增，导致疾病的发生和发展。
（3）MAPK通路
BAFFR通过TRAF介导激活ERK1/2、JNK和p38 MAPK。具体来说：
ERK1/2：促进细胞周期进程，如Cyclin D1的表达，推动细胞从G1期进入S期。
JNK/p38：调控炎症反应和细胞迁移，增强细胞对炎症刺激的响应能力。
这一通路参与B细胞的分化、炎症因子的释放（如IL-6、IL-1β）以及组织浸润，促进B细胞在炎症环境中的存活和功能发挥。
这三条通路并非独立运作，而是相互协同，形成一个复杂的"增殖-抗凋亡-炎症"网络。在自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA）和B细胞淋巴瘤中，这些通路的异常活化尤为显著，导致B细胞的过度增殖和炎症反应的加剧，从而推动疾病的发展，而ianalumab的作用则是通过ADCC以及靶向BAFFR来阻断通路，从而耗竭B细胞，达到降低自免疾病的活跃度的目的。]
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2三期临床试验
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是全球多中心的关键研究，评估 ianalumab 在干燥综合征患者中的疗效和安全性。这些试验旨在为 ianalumab 作为干燥综合征的靶向治疗提供全面数据，针对活动性腺外疾病的患者。
NEPTUNUS-1 是一项随机、双盲、两臂多中心三期临床试验（N=275），旨在评估每月皮下注射 300 毫克 ianalumab 与安慰剂相比在 52 周内的临床疗效、安全性和耐受性。
NEPTUNUS-2 是一项随机、双盲、三臂多中心三期临床试验（N=504），旨在评估每月或每 3 个月皮下注射 300 毫克 ianalumab 与安慰剂相比在最多 52 周内的临床疗效、安全性和耐受性。
这两项试验研究的主要终点均为通过欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）来衡量系统性疾病活动度的改善。诺华宣布主要终点均已达成，这进一步验证了 ianalumab 在治疗干燥综合征中的潜力，特别是在减少疾病活动度方面表现出显著的疗效和良好的安全性。这些结果为 ianalumab 的全球上市申请提供了重要支持，有望为干燥综合征患者带来新的治疗选择。
目前参加 NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 的患者有机会继续在这些研究中进行随访或进入长期扩展试验。
截至现有资料，该试验的临床登记信息未包含结果数据披露，主要终点（如疾病活动性改善指标）的具体数值（如应答率、p值或效应量）尚未公开。诺华计划在即将召开的医学会议上公布详细的相关数据。
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