随着年龄增长而发生的 T 细胞功能障碍是老年人癌症发病率上升的原因；然而，肿瘤微环境（TME）中 T 细胞衰老的触发机制尚不清楚。
该研究发现，脂肪细胞来源的瘦素（Leptin）随年龄增长而减少，这导致肿瘤浸润的衰老 CD8+ T 细胞的积累，从而导致抗肿瘤效果减弱，瘦素信号转导可防止 p38 依赖的 CD8+ T 细胞衰老，在癌症患者中，血浆瘦素水平与肿瘤内 CD8+ T 细胞衰老呈负相关。较高的体重指数（意味着脂肪较多）与较高的血浆瘦素水平以及肿瘤内衰老 CD8+ T 细胞比例降低相关。这些发现揭示了代谢紊乱与 T 细胞衰老之间未被充分认识的相互作用，并表明了调控脂肪细胞来源的瘦素水平可能是老年癌症患者的一种有前景的治疗策略。
衰老是多种癌症的主要风险因素，65 岁及以上的患者占新诊断癌症患者的 60%。衰老会导致 T 细胞免疫重塑，从而导致癌症患者的临床结局不佳。在衰老过程中，T 细胞会发生年龄依赖性变化，并逐渐丧失其生理功能。大量研究表明，T 细胞介导肿瘤的监视和清除，也已开发出多种策略来提高肿瘤特异性 T 细胞反应。然而，这些实验研究几乎都是在年轻人而非老年人身上进行的。因此，年龄相关的 T 细胞功能障碍如何影响抗肿瘤免疫仍需进一步研究。
衰老的分子特征所导致的细胞和生理完整性破坏，引发了年龄相关 T 细胞功能障碍。事实上，基因组不稳定、表观遗传改变、代谢功能障碍、细胞衰老以及其他生物学缺陷都会导致 T 细胞衰老。在衰老的诸多特征中，细胞和全身代谢的变化对 T 细胞的功能和表型有着强烈的影响。
衰老会导致 T 细胞线粒体功能缺陷，并限制 T 细胞的抗肿瘤功能。除了 T 细胞内在机制外，衰老还会介导全身代谢的改变，从而削弱 T 细胞对癌症的反应。尽管年龄相关代谢紊乱会干扰抗肿瘤 T 细胞反应，但仍需进一步研究以确定肿瘤微环境（TME）中年龄相关代谢功能障碍与 T 细胞衰老之间的相互作用。
我们的身体调控体重的一种方法是使用由脂肪组织产生的瘦素（Leptin）。身体中脂肪组织越多，产生的瘦素也就越多。瘦素到达大脑并将体内储存的脂肪量"告知"特定神经元，大量瘦素意味着有大量的脂肪储存。
在这项最新研究中，研究团队发现，随着年龄增长而出现的瘦素（Leptin）水平下降，会加速 CD8+ T 细胞衰老，从而导致肿瘤微环境中的 T 细胞功能障碍。脂肪细胞来源的瘦素以 p38 依赖的方式防止 CD8+ T 细胞衰老。
在人类和小鼠癌症中，全身系统性的瘦素水平的年龄相关性降低是导致 CD8+ T 细胞衰老的原因。实际上，在人类结直肠癌、肺癌或肾癌患者中，血浆中瘦素水平与肿瘤内 CD8+ T 细胞衰老程度呈负相关。值得注意的是，在癌症患者中，较高的体重指数（BMI）与较高的血浆瘦素水平以及肿瘤内衰老 CD8+ T 细胞比例降低相关。
该研究的核心发现：
肿瘤内衰老 CD8+ T 细胞随年龄增长而增多；
脂肪细胞分泌的瘦素水平随年龄增长而降低；
随年龄增长的瘦素水平降低导致肿瘤内 CD8+ T 细胞衰老；
瘦素信号转导可防止 p38 依赖的 CD8+ T 细胞衰老。
总的来说，这些研究结果表明，通过调控脂肪细胞代谢来提高血浆瘦素水平，可能对预防老年人的 T 细胞衰老和增强抗肿瘤免疫具有价值。这些发现提示我们，适当补充瘦素可能对老年癌症患者具有治疗潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00383-0
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